Silvio Garattini

Silvio Garattini
Direttore, IRCCS Istituto di Ricerche Farmacologiche "Mario Negri"

Farmaci orfani: non si può attendere

Tutti gli ammalati devono avere gli stessi diritti, non solo in termini di assistenza, ma anche per quanto riguarda la terapia. Ad essi va garantito tutto quanto la ricerca scientifica produce che sia efficace. Purtroppo in questo senso regna l'asimmetria perché molte risorse e molti ricercatori si occupano delle malattie più comuni mentre molto poco viene dato agli ammalati di malattie rare. Va subito detto che non si può pensare ad una equa distribuzione delle risorse perché le malattie rare pur essendo molte - si ritiene siano almeno settemila - colpiscono ciascuna un numero molto piccolo di ammalati, anche solo qualche centinaio in tutto il mondo.

Occorre perciò introdurre un concetto di solidarietà e anche incentivi per assicurare adeguate possibilità di successo per ogni singola malattia. Occorre aggiungere che lo studio delle malattie rare e la possibilità di trovare rimedi farmacologici e non, permette di ottenere dei ritorni per tutta la conoscenza medica. Infatti, i meccanismi – peculiari e unici – delle malattie rare permettono di conoscere meglio la fisiologia umana e quindi giovano anche alla conoscenza delle malattie più comuni. Ad esempio, molte delle conoscenze sulla coagulazione del sangue e dei fattori coinvolti dipendono dall'aver scoperto le cause di malattie rare ematologiche. Ciò ha avuto grande importanza per la terapia delle emorragie e delle trombosi.

Analogamente le conoscenze sviluppate nel campo delle malattie rare del sistema immunitario sono state applicate alle malattie autoimmuni. Al di là della ricerca spontanea dovuta alla curiosità dei singoli ricercatori, sono gli Stati Uniti a porre in modo formale l'importanza delle malattie rare promuovendo la ricerca sui farmaci definiti opportunamente "orfani".

Nel 1983 il Governo federale degli USA approva una legge "Orphan drugs act", che mette in moto una serie di provvidenze per facilitare, attraverso il sostegno economico, lo sviluppo e la commercializzazione dei farmaci e dei dispositivi medici per le malattie rare. In quegli anni in Europa e in particolare in Italia, il problema dei farmaci orfani era completamente ignorato e non era oggetto di attenzione da parte delle autorità regolatorie, dei ricercatori, dei medici e dell'opinione pubblica.

L'Istituto Mario Negri, in seguito al rapporto con il comitato americano dei farmaci orfani decideva nel 1984 di realizzare una struttura dedicata alle malattie rare: il Centro di Ricerche sulle malattie rare dedicato ad Aldo e Cele Daccò, i benefattori che ne hanno resa possibile la realizzazione. Il compito del Centro, sviluppatosi negli anni successivi comprende l'informazione ai pazienti e ai medici nonché la ricerca farmacologica e clinica estesa anche a tutte le strutture del Mario Negri. La disponibilità di un Centro di informazione ha rivelato le storie dei pazienti – spesso bambini – alla ricerca di una diagnosi nella speranza di una terapia.

Spesso si è trattato per loro di anni in pellegrinaggio attraverso ospedali nazionali e stranieri, talvolta prede di ciarlatani, con ritorni al punto di partenza. È iniziata così una presa di coscienza del problema in sede europea che ha portato nell'anno 2000, con ben 17 anni di ritardo, rispetto agli Stati Uniti, all'approvazione di una legge che si occupa specificamente dei farmaci orfani (1). L'iter proposto consiste essenzialmente in due tappe.

Chiunque abbia un'idea confortata da una serie di dati preclinici oppure clinici osservazionali o preliminari può inviare una richiesta all'EMA (European Medicine Agency) per inserire il suo prodotto fra i farmaci orfani "designati", un catalogo di potenziali farmaci orfani.

Questa prima tappa permette di avere facilitazioni economiche in termini di riduzione delle tasse per accedere ai "consigli scientifici" e poi all'autorizzazione del prodotto attraverso le normali procedure, che consentono la commercializzazione di qualsiasi farmaco.

Nel caso in cui si ottenga un'approvazione il principale beneficio per l'azienda produttrice è rappresentato da dieci anni di esclusività indipendentemente dall'aver realizzato un brevetto. L'esclusività per l'indicazione "orfana" è concessa anche se si tratta di un principio attivo già in commercio per altre indicazioni oppure senza brevetto.

Dopo 17 anni si possono trarre alcune conclusioni sul valore della legislazione e sui vantaggi concessi per incentivare la disponibilità di farmaci orfani.

Allo stato attuale i prodotti designati come farmaci orfani sono oltre 1900 mentre i farmaci resi effettivamente disponibili per gli ammalati di malattie rare sono 140. Non tutti i Paesi europei hanno permesso la commercializzazione di tutti i nuovi farmaci per varie ragioni.

In Italia tutti i prodotti sono resi disponibili e rappresentano oggi una spesa di circa il 5% dei farmaci rimborsati dal Servizio Sanitario Nazionale.

Un'analisi effettuata durante vari periodi rivela alcune difficoltà nella valutazione dell'efficacia. Spesso si tratta di farmaci approvati con scarsi dati preclinici, soprattutto per quanto riguarda la tossicità, la cancerogenicità, gli effetti sulla riproduzione, studi essenziali per evitare danni ai pazienti che in molti casi devono assumere questi prodotti per tutta la vita.

In molti casi si tratta di esperimenti condotti senza randomizzazione, in assenza di doppio cieco, su un campione molto piccolo anche quando i pazienti in Europa sarebbero stati sufficienti per realizzare un trial di più vaste dimensioni.

In alcuni casi i parametri di valutazione sono stati di tipo "surrogato", il che lascia presupporre ma non garantisce il valore terapeutico del prodotto (2, 3). Pur comprendendo l'ansia degli ammalati di ottenere farmaci e la volontà delle autorità regolatorie di operare in modo rapido, appare chiaro che i farmaci orfani spesso non hanno le caratteristiche di "qualità, efficacia e sicurezza" richieste per i farmaci per le malattie comuni. Per quanto riguarda i farmaci orfani approvati, occorre anche rimarcare che circa il 40 percento è riferito a malattie rare riguardanti tumori solidi o ematologici.

Si tratta di una strategia utile alle industrie farmaceutiche per ottenere una rapida autorizzazione per tumori rari – spesso privi di terapie specifiche – per estendere poi facilmente le indicazioni a tumori con maggiore prevalenza nella popolazione. Inoltre, in più casi si dispone di due o più farmaci con le stesse indicazioni senza che vi siano studi che valutino il rispettivo valore terapeutico di ciascuno rispetto agli altri.

In definitiva si può dire che, al netto delle duplicazioni (ad es. sono stati approvati ben 4 farmaci per l'ipertensione polmonare) e dei farmaci antitumorali, i farmaci orfani per le singole malattie rare sono molto pochi. Il risultato non sembra essere soddisfacente se si considera che sono passati 17 anni dall'entrata in vigore della legge e che i farmaci orfani designati sono ancora oggi ben 1900.

È lecito quindi chiederci come mai esista questa grande differenza. Le ragioni sono molte ma in gran parte si riferiscono a problemi tecnici che hanno una forte componente economica.

Basti ricordare che strutture accademiche e start up hanno budget limitati, considerando che anche per un potenziale farmaco orfano una richiesta di "consiglio scientifico" può costare fino a circa 20.000 euro e che l'approvazione richiede fino a oltre 250.000 euro, a seconda delle dimensioni dell'azienda.

I "colli di bottiglia" sono rappresentati dalla difficoltà di mettere a punto per la parte sperimentale un prodotto che segua le GMP (Good Manufacturing Practice) e abbia le caratteristiche tecnico-farmaceutiche capaci di garantire un buon assorbimento e una riproducibile farmacocinetica. Gli studi clinici controllati di fase 1 (tollerabilità) di fase 2 (dimostrazione iniziale di efficacia) e di fase 3 (studi clinici controllati) hanno un alto costo, sempre relativamente alle risorse disponibili.

L'Unione Europea ha messo a disposizione, attraverso gli FP e recentemente i bandi H2020, alcune risorse che sono tuttavia insufficienti di fronte alla massa di problemi da affrontare. È quindi necessario modificare l'attuale legge, anzitutto essendo più realisti rispetto al termine "malattie rare".

Considerando la popolazione europea di circa 500 milioni di abitanti, il concetto di malattia rara basato su di una prevalenza inferiore a 5 casi per 10.000 abitanti implica malattie rare che hanno ciascuna meno di 250.000 ammalati, una numerosità eccessiva. Sarebbe meglio cambiare il rapporto passando a meno di 5 per 100.000, il che attribuirebbe il termine di "malattia rara" a quelle malattie che colpiscono meno di 25.000 persone nell'intera popolazione dei 27 Paesi dell'Unione (4).

Uno slancio al settore potrebbe derivare dalla disponibilità di un fondo "ad hoc" di un miliardo di euro rinnovabile per facilitare la scoperta di farmaci orfani. Il fondo dovrebbe finanziare nuovi modelli animali – una esigenza fondamentale – che riproducano le anomalie "omiche" e funzionali delle malattie rare umane. Dovrebbe, inoltre, sostenere prove di tossicità, messa a punto di prodotti con adeguate caratteristiche tecnico-farmaceutiche e studi clinici delle 3 fasi. Il bando dovrebbe essere aperto, cioè non avere scadenza, per accelerare i tempi dello sviluppo dei farmaci.

In questo modo si potrebbero creare consorzi che comprendano istituzioni con diverse caratteristiche: dalla chimica alla clinica. I prodotti così sviluppati, sostenuti da fondi pubblici potrebbero essere messi in commercio a prezzi limitati, che tuttavia garantiscano un giusto profitto all'industria. Infatti, il problema di prezzi dei farmaci orfani – ad esempio eculizumab arriva a 400.000 euro per anno – è diventato di grande importanza perché al di sopra delle capacità di rimborso da parte di molti Paesi europei oltre che ovviamente dei Paesi in via di sviluppo. Questa ed altre modalità per controllare i prezzi dei farmaci sono state oggetto di studio di un gruppo di lavoro (5).

In definitiva si può ritenere che un primo passo sia stato fatto, creando in oltre 20 anni una maggiore sensibilità al tema delle malattie rare e dei farmaci orfani a livello dei politici, delle autorità regolatorie e dell'opinione pubblica.

Ma molto rimane da fare per tradurre una maggior sensibilità in reali progressi con relativi risultati. Bisogna operare a livello europeo senza attendere lo scadere nel 2020 degli attuali programmi di ricerca. Gli ammalati non possono attendere.

Bibliografia

  1. Gazzetta ufficiale delle Comunità europee. Regolamento (CE) N. 141/2000 del Parlamento europeo e del Consiglio del 16 dicembre 1999 concernente i medicinali orfani. Off J Eur Communities 2000; L18:1
  2. Joppi R, Bertelè V, Garattini S. Orphan drugs, orphan diseases. The first decade of orphan drug legislation in the EU. Eur J Clin Pharmacol 2013; 69: 10091024
  3. Joppi R, Gerardi C, Bertelè V, Garattini S. Letting post-marketing bridge the evidence gap: the case of orphan drugs. BMJ 2016; 353: i2978
  4. Garattini S. Time to revisit the orphan drug law. Eur J Clin Pharmacol 2012; 68: 113
  5. Luzzatto L, Hollak CEM, Cox TM, Schieppati A, Licht C, Kääriäinen H, et al. Rare diseases and effective treatments: are we delivering? Lancet 2015; 385: 750-752
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