Silvia Cantoni

Silvia Cantoni

Citopenie immuno-mediate e sindrome di Kabuki

Silvia Cantoni,
Struttura Complessa di Ematologia, Niguarda Cancer Center. ASST Grande Ospedale Metropolitano Niguarda, Milano

Caso clinico 1

Un giovane adulto di 29 anni con nota sindrome di Kabuki (SK), si presentava in pronto soccorso nell’ottobre 2013 a seguito alla comparsa di gemizio emorragico al cavo orale. L’esame emocromocitometrico mostrava piastrine 1 x 109/L, Hb 15,7 g/dL, leucociti 10,9 x 109/L; nessuna anomalia morfologica allo striscio di sangue periferico.

Un emocromo eseguito nel maggio 2013 dimostrava piastrine ai limiti inferiori di norma, 153 x 109/L. Veniva formulata la diagnosi di piastrinopenia immune (ITP), con anticorpi anti-piastrine positivi, confermata dalla normalità dell’aspirato midollare e del cariotipo; il paziente non presentava ipogammaglobulinemia o deficit di IgA.

Veniva iniziato il trattamento standard con desametasone 40 mg/die per 4 giorni consecutivi. In assenza di adeguata risposta con persistenza della diatesi emorragica muco-cutanea, il paziente iniziava un trattamento con prednisone 1 mg/kg/die associato alla somministrazione di immunoglobuline ad alte dosi. Il paziente veniva dimesso in giornata + 23 con una conta piastrinica stabilizzata > 150 x 109/L. Il trattamento con prednisone veniva mantenuto nelle settimane successive con progressiva riduzione della posologia, fino a sospensione, con risposta mantenuta e in assenza di effetti collaterali.

Nel marzo 2014 il paziente veniva ricoverato presso altro Centro per addominalgie persistenti con riscontro ecografico di infarti splenici multipli, la cui natura non riuscì ad essere identificata nonostante gli approfonditi accertamenti cui venne sottoposto.

Per l’elevato rischio di rottura splenica, il paziente veniva trasferito presso il nostro ospedale e sottoposto a splenectomia laparoscopica, previe vaccinazioni anti-pneumococco, meningococco e emofilo. Al momento dell’intervento la conta piastrinica era di 221 x 109/L.

Il decorso post-operatorio fu complicato dall’insorgenza di insufficienza respiratoria con addensamenti polmonari bilaterali, con necessità di supporto respiratorio non invasivo e prolungato trattamento antibiotico in assenza di isolamenti colturali. L’esame istologico della milza rivelò solo iperplasia della polpa bianca. Da allora il paziente è in follow up con piastrine stabili > 200 x 109/L, in assenza di complicanze.

Caso clinico 2

Un giovane adulto di 23 anni con nota diagnosi di SK si presentava al pronto soccorso nell’agosto 2015 per iperpiressia associata a diatesi emorragica muco-cutanea. L’emocromo dimostrava piastrine 7 x 109/L, leucociti 2,3 x109/L con una conta assoluta di neutrofili di 0,8 x 109/L, Hb 12,7 g/dL. Lo striscio di sangue periferico confermava la grave piastrinopenia e neutropenia, in assenza di cellule immature. L’aspirato midollare evidenziava iperplasia delle serie megacariocitaria e mieloide.

Veniva pertanto formulata la diagnosi di piastrinopenia e neutropenia immuno-mediata con positività degli anticorpi anti-piastrine e anti-neutrofili; il dosaggio delle immunoglobuline era nella norma. Per l’elevato rischio infettivo legato alla grave neutropenia sintomatica per febbre, il paziente veniva trattato con desametasone 20 mg/die per 4 giorni consecutivi. In giornata + 3 dall’inizio della terapia steroidea la conta piastrinica salì a 54 x 109/L e i neutrofili a 0,14 x 109/L. Il paziente venne dimesso in giornata + 7 con piastrine 182 x 109/L e neutrofili 1,2 x 109/L. Dopo la dimissione il paziente completò il trattamento con ulteriori 5 cicli di desametasone 20 mg/die per 4 giorni consecutivi ogni 3 settimane con ottenimento di risposta completa persistente sia sulla conta piastrinica che su quella dei neutrofili. Durante il trattamento non emersero complicanze infettive.

Dall’aprile 2016 si osservò un progressivo calo delle piastrine con franca recidiva di sola citopenia immunomediata (ITP) nel giugno 2016. Il ritrattamento con desametasone 40 mg/die per 4 giorni consecutivi per os risultò efficace nel normalizzare la conta piastrinica, ma non nello stabilizzarla, configurando una diagnosi di ITP steroide-dipendente (1).

Lo studio della cinetica piastrinica dimostrò una emivita ridotta di 6 giorni con captazione epato-splenica. Per il ricorrere di valori piastrinici inferiori a 20 x 109/L in corso di desametasone pulsato, il paziente venne vaccinato per pneumococco, emofilo e meningococco e, nel marzo 2017, venne sottoposto a splenectomia laparoscopica. In occasione dell’intervento chirurgico, venne eseguita una biopsia osteomidollare che confermò la diagnosi di ITP. Il decorso post-operatorio non fu complicato da eventi infettivi o emorragici.

Alla dimissione, la conta piastrinica era di 260 x 109/L e i valori si mantennero > a 200 x 109/L nei successivi 3 mesi. Dal giugno 2017 si osservò un progressivo calo dei conteggi piastrinici, con valori di neutrofili sempre nella norma. Al gennaio 2018, la conta piastrinica è pari a 40 x 109/L, in assenza di manifestazioni emorragiche. Il paziente mantiene un controllo mensile dell’emocromo e in presenza di recidiva post-splenectomia è candidato a trattamento con agonisti della trombopoietina.

Commento ai casi clinici

La sindrome di Kabuki, detta anche sindrome di Niikawa-Kuroki, è un raro disordine congenito correlato, nella maggior parte dei casi, a mutazioni a carico di due geni, KMT2D (histone-lysine N-methyltransferase 2D) e KDM6A (lysine-specific demethylase 6A) (2-4), entrambi coinvolti nella regolazione epigenetica del DNA.

Tab. 1 Sindrome di Kabuki: caratteristiche clinicheDeve il suo nome alle peculiari caratteristiche facciali cui si associa, che ricordano il make up degli attori del Kabuki, una forma di teatro tradizionale giapponese. Clinicamente si manifesta con anomalie a carico di diversi organi e apparati, nella maggior parte congenite (Tab. 1), associate a ritardo di crescita post-natale e a deficit cognitivo di entità variabile.

La sindrome si associa inoltre ad alterazioni della funzione immunitaria con la comparsa in età pediatrica di patologie autoimmuni - come vitiligine, tiroiditi autoimmuni, ipogammaglobulinemia e citopenie immunomediate - diagnosticate in circa il 20% dei pazienti con SK (5,6).

La più frequente fra le citopenie immunomediate è l’ITP, ma sono descritti anche rari casi di anemia emolitica autoimmune e di neutropenia immunomediata (6-8).

L’alterazione della funzione immunitaria predispone anche a un maggior rischio di complicanze infettive, spesso legate all’ipogammaglobulinemia che si riscontra in circa il 50% dei casi. Questo dato va tenuto in considerazione nel momento in cui si rende necessario un trattamento immunosoppressivo con corticosteroidi.

La somministrazione di desametasone ad alte dosi refratte si è dimostrata efficace nel trattamento dell’ITP dell’adulto (9) ed è preferibile per il minor rischio di effetti collaterali rispetto al trattamento in continuo con prednisone, soprattutto nei casi in cui alla piastrinopenia si associa la neutropenia immunomediata come nel secondo caso presentato. L’incremento del rischio infettivo caratteristico della SK è reso evidente dalla grave complicanza polmonare che si è manifestata dopo splenectomia nel primo caso presentato. Va però sottolineato come la splenectomia eseguita in età adulta non abbia comportato l’insorgenza di complicanze infettive nel follow-up, analogamente a quanto si osserva nella popolazione generale.

Considerazioni conclusive

In letteratura sono descritti diversi casi di citopenia immunomediata a insorgenza in età pediatrica. Di queste, l’ITP è quella di più frequente riscontro e il suo decorso clinico si differenzia da quello delle forme pediatriche nella popolazione generale.

L’ITP pediatrica, infatti, si caratterizza per un decorso acuto, a risoluzione spontanea nella maggior parte dei casi. Al contrario, l’ITP associata a SK viene descritta come una forma cronica, recidivante e scarsamente responsiva al trattamento con corticosteroidi, proprio in ragione della disfunzione immunologica che si associa alla sindrome (5,6,10).

I due casi clinici presentati dimostrano che questa manifestazione clinica del difetto immunologico associato alla SK può presentarsi anche nel giovane adulto. Il decorso clinico e la risposta al trattamento standard dell’ITP - corticosteroidi in prima linea e splenectomia alla recidiva - sono sovrapponibili a quanto osservato nella popolazione adulta generale.

LA SINDROME DI KABUKI

Le prime descrizioni della sindrome di Kabuki risalgono agli anni ’60 e si devono a due medici giapponesi, il dottor Norio Niikawa e il dottor Yoshikazu Kuroki che indipendentemente descrissero i primi due casi di neonati con malformazioni congenite caratteristiche. E’ del 1981 la definizione della sindrome inizialmente denominata “sindrome della maschera di Kabuki”, così definita per le caratteristiche alterazioni facciali che ricordano le maschere del teatro Kabuki, una forma di teatro tradizionale giapponese risalente al XVII secolo.

In Giappone, la sua prevalenza è stimata 1 su 32.000 nati. Si tratta di una rara (poche centinaia di casi descritti al mondo) sindrome congenita correlata, nella maggior parte dei casi, a mutazioni acquisite a carico di due geni, KMT2D (histone-lysine N-methyltransferase 2D, conosciuto anche come MLL2) e KDM6A (lysine-specific demethylase 6A) (2-4), entrambi espressi in numerosi tessuti dell’organismo e coinvolti nella regolazione epigenetica del DNA (Tab. 1).

Mutazioni di KMT2D hanno una trasmissione autosomica dominante e si riscontrano nel 55-80% dei casi, mentre sono più rare le mutazioni a carico di KDM6A, 2-6%, legate al cromosoma X con pattern dominante. Gli enzimi codificati da questi due geni (una metil-tranferasi e una de-metilasi) agiscono sugli istoni regolando insieme l’espressione di diversi geni. In una minoranza di pazienti non è possibile identificare mutazioni a carico di questi geni e l’anomalia alla base della sindrome resta sconosciuta.

Bibliografia

  1. Rodeghiero F, Stasi R, Gernsheimer T et al. Standardization of terminology, definitions and outcome criteria in immune thrombocytopenic purpura of adults and children: report from an international working group. Blood 2009; 113:2389-93.
  2. Banka S, Lederer D, Benoit V et al. Novel KDM6A (UTX) mutations and a clinical and molecular review of the X-linked Kabuki syndrome (KS2). Clin Genet. 2015; 87(3):252-8.
  3. Bokinni Y. Kabuki syndrome revisited. J Hum Genet. 2012;57(4):223-7.
  4. Bögershausen N, Wollnik B. Unmasking Kabuki syndrome. Clin Genet. 2013;83(3):201-11.
  5. Ming JE, Russell KL, McDonald-McGinn DM et al. Autoimmune disorders in Kabuki syndrome. Am J Med Genet A. 2005;132A(3):260-2.
  6. Giordano P, Lassandro G,Sangerardi M et al. Autoimmune haematological disorders in two Italian children with Kabuki Syndrome. Ital J Pediatr. 2014; 40: 10-14.
  7. Watanabe T, Miyakawa M, Satoh M et al. Kabuki make-up syndrome associated with chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. Acta Paediatr Jpn. 1994;36(6):727-9.
  8. Stagi S, Gulino AV, Lapi E et al. Epigenetic control of the immune system: a lesson from Kabuki syndrome. Immunol Res. 2016;64(2):345-59.
  9. Mazzucconi MG, Fazi P, Bernasconi S et al. Therapy with high-dose dexamethasone (HD-DXM) in previously untreated patients affected by idiopathic thrombocytopenic purpura: a GIMEMA experience. Blood. 2007;109(4):1401-7.
  10. Torii Y, Yagasaki H, Tanaka H et al. Successful treatment with rituximab of refractory idiopathic thrombocytopenic purpura in a patient with Kabuki syndrome. Int J Hematol. 2009;90(2):174-176.
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