Barbara Parma

Barbara Parma

Colestasi intraepatiche progressive familiari

Barbara Parma1, Silvia Tajè1, Alessandra Di Cesare Merlone1, Luisa Abbagnato1, Emanuele Nicastro4, Vera Quadri4, Aurelio Sonzogni2 Maria Iascone3, Lorenzo D’Antiga4, Angelo Selicorni1
1Unità Operativa Complessa di Pediatria ASST Lariana Como; 2Unità di Anatomia Patologica, ASST Papa Giovanni XXIII Bergamo; 3Laboratorio di Genetica Molecolare - USSD LGM ASST Papa Giovanni XXIII Bergamo; 4Unità Operativa Complessa di Pediatria, ASST Papa Giovanni XXIII Bergamo

Fig. 1 Feci ipo-acoliche del nostro caso clinicoN.A., femmina, 6 mesi, viene condotta presso il Pronto Soccorso del nostro Centro per ittero associato ad arresto della crescita ponderale. Si segnalano feci incostantemente ipo-acoliche (Fig. 1). Anamnesi perinatale: nata in Lombardia, alla 38a s.g., LBW e SGA. Esegue in TIN ecografia cerebrale ed ABR, risultate nei limiti. Profilo glicemico nella norma. Ittero neonatale con componente diretta non significativa (bilirubina tot. 16.9, diretta 2.14 mg/dl), nella norma transaminasi e restanti indici di colestasi. Sierologia materna negativa per infezioni durante la gestazione. Si segnala: genitori CONSANGUINEI.

All’arrivo si presenta in condizioni generali discrete, non note dismorfiche. Cute itterica, indenne da lesioni. Addome con epatosplenomegalia, margine epatico all’ombelicale trasversa. Distrofica. Gli esami evidenziano ipertransaminasemia con ittero colestatico, in assenza di rialzo di GGT (AST/ALT 508/357 U/L, bil. 9,05 mg/dL, dir. 7,02. ALP 590 U/L, GGT 33 UI/L). Indici di sintesi epatica nei limiti, coagulazione nella norma. Viene ricoverata per accertamenti: in particolare si evidenziano acidi biliari ed alfafetoproteina elevati. Nella norma gli accertamenti metabolici ed alfa 1 antitripsina. Esegue ecocardiogramma e visita oculistica risultate nella norma. L’ecografia addome evidenzia fegato aumentato a struttura omogenea. Colecisti nella norma, non dilatate le vie biliari.

Fig. 2 Istologia della paziente descrittaCome trattamento si esegue Vit K im 10 mg; intraprende vitamine liposolubili (ADEK) ed acido ursodesossicolico 30 mg/kg die (UDCA) per os. Si imposta una nutrizione con latte ad alta componente di MCT e viene introdotto olio MCT come condimento nelle pappe. Per prurito viene impostata terapia dapprima con cetirizina gtt quindi rifampicina. Viene inviata presso Centro di Epatologia Pediatrica per completare gli accertamenti nel forte sospetto di forma di colestasi intraepatica progressiva familiare (PFIC) a GGT normali. Esegue biopsia epatica e l’esame istologico (Fig. 2) evidenzia cirrosi diffusa incompleta con trasformazione giganto-cellulare degli epatociti e bilirubinostasi.

L’esame genetico evidenzia una nuova mutazione (p.Gly386ter) in omozigosi del gene ABCB11 codificante per la proteina BSEP (Bile Salt Export Pump), ponendo diagnosi di PFIC 2.

Le colestasi intraepatiche progressive familiari

Le PFIC appartengono a un gruppo eterogeneo di patologie autosomiche recessive che compromettono la formazione della bile e si manifestano con colestasi di origine epatocellulare [1]. L’incidenza è stimata tra 1/50.000 e 1/100.000 nascite e costituiscono il 10-15% delle colestasi neonatali. Sono stati identificati 3 principali tipi di PFIC: PFIC 1, PFIC 2 e PFIC3.

Sono state inoltre recentemente descritte in letteratura due ulteriori forme di PFIC: PFIC 4 e 5, a seguito della recente identificazione di nuovi geni causali colestasi intraepatica progressiva.

Sia PFIC1 (602397 OMIM) che PFIC2 (601847 OMIM) sono causate dalla compromissione della secrezione biliare di elettroliti dovuta rispettivamente alle mutazioni in ATP8B1, codificante la proteina FIC1, e ABCB11, codificante la pompa proteica di escrezione dei sali biliari. Le alterazioni di ABCB4 compromettono la secrezione dei fosfolipidi biliari e causano invece PFIC3 [1-2].

La forma chiamata PFIC4 (615878 OMIM) viene causata da una mutazione in omozigosi o in eterozigosi composta del gene TJP2 mappato sul cromosoma 9q21. Il gene TJP2 codifica per la proteina 2 delle tight junction (chiamata anche zona occludens 2), che non è un trasportatore, ma ha un ruolo nell’organizzazione delle giunzioni intercellulari epiteliali ed endoteliali che, nel fegato, separano la bile dal plasma [4-10].

Infine la recente forma denominata PFIC 5 (617049 OMIM) è dovuta a mutazioni in omozigosi a livello del gene NR1H4 sul braccio lungo del cromosoma 12, che codifica il recettore nucleare FXR dell’acido biliare [5-10].

Clinica

La manifestazione clinica comune delle PFIC è rappresentata da colestasi. Nelle colestasi intraepatiche è possibile una decolorazione transitoria delle feci in particolare nelle prime fasi di malattia (Fig. 1).

PFIC1, di solito, si manifesta nei primi mesi di vita ed è caratterizzata da ittero colestatico, che diventa ingravescente nel corso della malattia. In caso di PFIC2, la presentazione iniziale e l’evoluzione stessa sembrano essere più gravi, con ittero colestatico permanente dai primi mesi di vita e rapida comparsa di insufficienza epatica nei primi anni di vita. Un grave prurito accomuna pazienti con PFIC1 e PFIC2 [1].

Fenotipicamente, pertanto, PFIC1 e PFIC2 sono simili, ma è da segnalare come le caratteristiche extraepatiche che sono state riportate in pazienti PFIC1 [persistente bassa statura, sordità neurosensoriale, diarrea acquosa, pancreatite, elevata concentrazione di elettroliti nel sudore (Cl), steatosi epatica], non sono state descritte in PFIC2 [2].

Questi bambini presentano inoltre un alto rischio di sviluppo di carcinoma epatocellulare ad esordio molto precoce in PFIC2 (anche in età inferiore all’anno di vita) con cirrosi e conseguente insufficienza epatica. Neoplasie epatiche non sono al momento state riportate in associazione con PFIC1.

PFIC3 presenta, invece, esordio più tardivo, raramente in età neonatale ed in un terzo dei casi nel primo anno di vita. Può infatti presentarsi più tardivamente durante la prima-seconda infanzia sino ad età giovane e adulta. Il sanguinamento gastrointestinale secondario a varici esofagee da ipertensione portale e la cirrosi sono spesso i sintomi di presentazione in pazienti adolescenti o giovani adulti. Il prurito è generalmente moderato rispetto alle altre due forme. L’evoluzione è caratterizzata da colestasi cronica itterica o anitterica, ipertensione portale e successiva insufficienza epatica; vi è inoltre, anche in PFIC3, la possibilità di degenerazione in neoplasia epatica [2-3].

In merito alle forme recentemente descritte in letteratura, PFIC 4 si presenta fenotipicamente come PFIC 1-2 [4-10] ed è anch’essa caratterizzata da un rischio in degenerazione tumorale molto precoce.

Infine la forma PFIC 5, dalla esigua casistica descritta al momento, ha esordio molto precoce e gravità di presentazione clinica. Sono, infatti, descritti esordi neonatali con possibili quadri di ascite; presenta, anche nei casi meno gravi all’esordio, una evoluzione rapidamente progressiva ed una prognosi severa che porta a decesso se i pazienti non vengono rapidamente sottoposti a trapianto di fegato [5-10].

Riportiamo nella tabella 1 le caratteristiche ad oggi note dei 5 tipi di PFIC.

Tab. 1 Caratteristiche principali delle PFIC

Diagnosi

Esami di laboratorio: le PFIC 1 e PFIC 2 si caratterizzano per acidi biliari elevati nel sangue (responsabili del prurito che le accomuna clinicamente) e bassi nella bile, con livelli di GGT normali. Quest’ultimo è un dato peculiare e diagnostico in pratica clinica.

Pertanto, il riscontro di valori costantemente normali dell’attività sierica di GGT identifica già con alta probabilità un gruppo di pazienti con una colestasi familiare progressiva (PFIC 1-2), senza investire in ulteriori accertamenti.

Nella PFIC 3 la diagnosi differenziale è, invece, più complessa e gli esami ematochimici sono meno indicativi; sono infatti elevati sia gli acidi biliari che le GGT, perché la mancata escrezione della fosfatidilcolina espone il canalicolo all’effetto detergente dei sali biliari. Si pongono pertanto in diagnosi differenziale con le altre cause di ittero colestatico [6-7].

PFIC4 si manifesta, anche in merito ad esami di laboratorio, analogamente a PFIC 1-2, con colestasi a GGT normali o lievemente elevate [4-10]. Infine, dalle recenti descrizioni di casi clinici con forma PFIC 5 si evidenzia una forma colestatica a GGT basse o normali. E’ caratterizzata da una precoce e severa coaugulopatia, vit K indipendente, con iperammoniemia. In un solo caso viene descritta elevazione degli acidi biliari sierici [5-10].

Ecografia addome: viene eseguita tra gli accertamenti di primo livello per escludere una malattia delle vie biliari. Quali informazioni aspettarsi nelle PFIC? In genere, l’ecografia è normale, non vi sono alterazioni dell’albero biliare, ma si possono evidenziare una colecisti di dimensioni ingrandite o calcoli della colecisti (in PFIC 2-3) [2].

Esame istologico: è un esame di fondamentale importanza diagnostica da eseguirsi, per una corretta lettura dello stesso, in Centri Specializzati in Epatologia Pediatrica. Nei pazienti PFIC1 l’istologia epatica è caratterizzata da colestasi canalicolare con assenza di una vera proliferazione duttulare, con metaplasia biliare degli epatociti solo periportale. Nei pazienti PFIC2 si vedono gli stessi segni, ma l’architettura del fegato è più alterata, con fibrosi ed infiammazione portale e lobulare più pronunciate. La necrosi epatocellulare e la trasformazione gigantocellulare sono molto più pronunciate in PFIC2 che in PFIC1 e possono persistere nel tempo. Queste differenze tra PFIC1 e PFIC2 probabilmente riflettono le gravi lesioni lobulari presenti in PFIC2.

Infine in PFIC3, l’istologia epatica evidenzia fibrosi portale ed una vera proliferazione duttulare con infiltrato infiammatorio misto. In alcuni casi, è presente colestasi nel lobulo e in alcuni dotti contenenti trombi biliari.

Se si dispone di un campione di bile, una marcata riduzione della concentrazione dei sali biliari o di fosfolipidi sarà rispettivamente suggestiva di PFIC 1-2 e di PFIC 3 (tabella 1) [7-8].

L’esame istologico di PFIC4 evidenzia in modo peculiare tight junctions allungate tra gli epatociti e i canalicoli biliari.

ll quadro di PFIC 5 è, infine, anch’esso caratterizzato da colestasi intralobulare, trasformazione gigantocellulare, ballooning degli epatociti e reazione duttulare. L’analisi immunoistochimica non rende evidenziabile BSEP (ABCB11), gene target di NR1H4, nei canalicoli biliari [5-10].

Analisi molecolari: In passato i singoli geni venivano analizzati uno alla volta mediante sequenziamento Sanger. Attualmente l’analisi si basa sull’uso delle tecnologie di sequenziamento di nuova generazione (NGS) e tutti i geni vengono analizzati in contemporanea (pannelli genomici per colestasi genetiche).

Trattamento

La terapia medica è la prima linea di trattamento in tutti i pazienti con PFIC. Gli obiettivi della terapia sono cercare di ridurre l’evoluzione della malattia, alleviare il prurito, correggere ipovitaminosi e deficit di sintesi e migliorare lo stato nutrizionale. Primo step comune in tutte le PFIC è rappresentato dall’utilizzo di UDCA a dosaggio elevato (pari a 30 mg/kg/die in 2-3 dosi die), in grado parzialmente di ridurre il prurito ed il danno epatocellulare da colestasi.

Si rendono anche necessarie supplementazioni vitaminiche con vitamine liposolubili (A.D.E.K.) per os e/o intramuscolo (particolare importanza la somministrazione di Vit K) ad un dosaggio incrementato rispetto a quello suggerito per età.

E’ fondamentale inoltre un corretto apporto nutrizionale, pari al 125% degli RDA raccomandati. Si rende in questi termini necessario incentrare la nutrizione su alimenti con grassi a media catena (MCT), ad esempio latte dedicato con MCT ed olio MCT come condimento, che non richiedono sali biliari per assorbimento e migliorano lo stato nutrizionale [8-9].

Alcuni pazienti PFIC 1-2 possono giovarsi per migliorare colestasi e prurito dell’intervento chirurgico di diversione biliare parziale.

APPUNTI SINOTTICI SULLE PFIC

Il trapianto di fegato è tuttavia l’unica alternativa nel caso di fallimento delle terapie sopraindicate.

  • La PFIC appartiene ad un gruppo eterogeneo di patologie autosomiche recessive che compromettono la formazione della bile.
  • La manifestazione clinica comune delle PFIC è rappresentata da colestasi. Nelle colestasi intraepatiche è possibile una decolorazione delle feci transitoria, in particolare nelle prime fasi di malattia.
  • E’ importante ricordare che feci ipo-acoliche sono sempre patologiche ed espressione di colestasi.
  • Esami di laboratorio possono essere già diagnostici in caso di colestasi con valori di GGT nella norma ed acidi biliari elevati (PFIC 1-2). Più complessa è la diagnosi di PFIC3 caratterizzata da GGT e acidi biliari elevati. PFIC4 e PFIC 5, di recente descrizione, sono anch’esse caratterizzate da valori di GGT normali. Da segnalare l’evoluzione più severa di PFIC5 con grave e precoce coaugulopatia Vit K indipendente.
  • La diagnosi viene completata da biopsia ed esami genetici.
  • ll trattamento farmacologico dei pazienti con PFIC, oltre alla comune presa in carico delle colestasi croniche, si basa sull’acido ursodesossicolico (UDCA). In caso di scarsa risposta all’UDCA è possibile proporre una parziale diversione biliare esterna. In caso di insuccesso delle terapie e trattamenti riportati, il trapianto di fegato rimane l’unica alternativa.

Bibliografia

  1. Davit-Spraul A, Gonzales E, Baussan C, Jacquemin E. Progressive familial intrahepatic cholestasis. Orphanet J Rare Dis. 2009;4:1.
  2. Srivastava A. Progressive familial intrahepatic cholestasis. J Clin Exp Hepatol. 2014;4(1):25-36.
  3. Sun GR, Burns M. Progressive Familial Intrahepatic Cholestasis: A Rare Cause of Cirrhosis in Young Adult Patients. Case Rep Med. 2015;2015:428638.
  4. Sambrotta M et al. Mutations in TJP2 cause progressive cholestatic liver disease. Nat Genet. 2014;46(4):326-8.
  5. Gomez-Ospina N, Potter CJ, Xiao R et al. Mutations in the nuclear bile acid receptor FXR cause progressive familial intrahepatic cholestasis. Nat Commun. 2016;18;7:10713.
  6. Maggiore G, Caprai S. La diagnosi di ittero colestatico nel neonato. Medico e Bambino 3/1999.
  7. Fawaz R, Baumann U, Ekong U et al. Guideline for the Evaluation of Cholestatic Jaundice in Infants: Joint Recommendations of the North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition and the European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2017 Jan;64:154-168.
  8. Massaro M, Benelli E, Pellegrin MC. Due colestasi a confronto. Medico e Bambino. Novembre 2014. 17:9.
  9. Pellegrini Filippeschi I, Riva S, Sciveres M et al. La colestasi familiare intraepatica progressiva: un modello di malattia del trasporto biliare. Giornale SIGENP. Vol. III – N° 2/2011.
  10. https://www.omim.org
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