Rossella Parini

Rossella Parini

Screening neonatale esteso delle malattie rare e prevenzione di una carenza vitaminica

Rossella Parini
Consulente medico-scientifico per la Fondazione Monza e Brianza per il Bambino e la sua Mamma, Clinica Pediatrica, Università Milano Bicocca, Monza

Ha fatto un certo scalpore la notizia pubblicata su OMAR (Osservatorio Malattie Rare) dell’1 marzo 2018 a firma di Francesco Fuggetta e ripresa dai principali quotidiani il 2 marzo e nei giorni seguenti, che lo screening neonatale esteso per le malattie rare, in vigore per legge dal 2016 (legge Taverna) ha permesso di identificare un rilevante numero di neonati carenti di vitamina B12 per deficit materno.

L’aspetto più preoccupante per la salute pubblica è che l’incidenza di questa condizione è aumentata sensibilmente da un anno all’altro: nel 2015 sono stati identificati 43 neonati su 243.092 screenati con una incidenza di 1:5.653 e nel 2016 i neonati carenti sono stati 126 su 253.124 con una incidenza nazionale di 1:2.008. Come risulta dal rapporto tecnico SIMMESN (Società Italiana per lo Studio delle Malattie Metaboliche e dello Screening Neonatale) (1), le regioni più interessate a questo fenomeno sono state Lombardia (56 casi: 42.491= 1: 759) ed Emilia Romagna (37 casi: 35.696 = 1: 965). Un certo numero di casi si è avuto anche in Toscana, ma con una incidenza poco più alta della media nazionale (15:34.684 = 1:2.300). Pochi casi sono stati identificati nelle altre regioni. Di questi risultati italiani si era già parlato a congressi nazionali o regionali nel 2013 e nel 2015 (SIMMESN-SINGEPED 2013, SIMMESN 2015, Scietà italiana di Neonatologia sezione lombarda, 2016) e il gruppo della Campania aveva pubblicato i dati regionali già nel 2014 con una incidenza di 1:5.000 (2). In tutte queste segnalazioni l’incidenza in Italia risulta molto diversa da quelle di un altro paese europeo (Ungheria) e degli Stati Uniti che hanno un’incidenza da 20 a 50 volte inferiore (3,4,5). Non sono disponibili altri dati in letteratura che riguardino altri paesi europei, soprattutto perché in molti di essi, come ad esempio UK, Francia, Svezia e Germania, lo screening neonatale è limitato ad alcune patologie e non identifica il deficit di B12.

Questa che si sta verificando in Italia è una situazione discretamente inaspettata e alla quale bisogna trovare il modo di far fronte. Può anche essere che questa differenza con gli altri Paesi sia da attribuire in parte ai diversi cut-off utilizzati nello screening. Indipendentemente da ciò quello che bisogna cercare di capire è se questi neonati identificati allo screening hanno o no una buona probabilità di diventare sintomatici nei mesi successivi nel caso non siano trattati. In altre parole, il nostro intervento su questi bambini è utile? Se lo è, come possiamo pensare di prevenire il deficit di B12 del neonato?

Cominciamo a rispondere a qualche domanda che sorge spontanea.

Perché lo screening per le malattie rare identifica il neonato carente di B12?
Quando allo screening neonatale esteso si trova un aumento di C3 (propionilcarnitina), questo conduce direttamente al dosaggio dell’acido metilmalonico (MMA) che è il marker di alcune malattie rare come l’acidemia metilmalonica da deficit di mutasi o altri difetti del metabolismo della cobalamina (6). L‘MMA è anche un marker, probabilmente il più sensibile e significativo del deficit di B12 (6).

Paradossalmente, il dosaggio della vitamina B12 nel sangue non è invece così sensibile a causa di alcuni motivi insiti nella tecnica di dosaggio: sebbene livelli estremamente bassi (<150 pg/ml) indichino sempre un deficit, molti soggetti che hanno valori di B12 all’interno dei range considerati “di norma” presentano un MMA elevato, il che è indice di carenza intracellulare di B12. Viene detto da più parti che i range di normalità devono essere modificati utilizzando come popolazione normale di riferimento solo quella che ha normali livelli di MMA (6,7). Inoltre il dosaggio della B12 nel plasma comprende sia la forma attiva legata alla transcobalamina II, che quella inattiva legata alla aptocorrina (transcobalamina I), proteina di cui non si conosce ancora bene la funzione. Le due forme possono avere un rapporto variabile anche se sembra che la forma attiva sia circa il 20% della totale. Sarebbe quindi meglio poter dosare solo la B12 legata alla transcobalamina II (7).

La vitamina B12 è il cofattore di due enzimi: metilmalonil-CoA mutasi e metionina sintasi. Gli indicatori di carenza funzionale intracellulare della B12 sono il MMA che si accumula perché non è processato dalla mutasi e l’omocisteina che aumenta per la mancata trasformazione in metionina ad opera della sintasi (6). Quindi, in conclusione, nel sospetto di carenza di B12, oltre al dosaggio della vitamina nel plasma che comporta alcune difficoltà di interpretazione, è consigliabile dosare i metaboliti che sono espressione del deficit funzionale (MMA e omocisteina); nella pratica clinica l’omocisteina è più accessibile del MMA, anche se meno specifica perchè si alza anche per carenza di folati.

Quali neonati sono a rischio di carenza di B12? Questa carenza di B12 che viene identificata nel neonato con lo screening è un vero deficit o no? Rischiamo di supplementare di B12 bambini e mamme che starebbero comunque bene anche senza questo intervento?
La necessità di vitamina B12 è, secondo le RDA (Recommended Dietary Allowances), 2.4 µg/die, ma soggetti che ne assumono di più (4-7µg/die) hanno valori di MMA plasmatico più bassi (6). In un soggetto sano con dieta onnivora, l’introduzione di B12 è di solito sufficiente. La vitamina B12 ha un ruolo nella sintesi del DNA e la sua carenza è responsabile di una serie di disturbi (6) dei quali i più evidenti sono una macrocitosi, con o senza anemia e disturbi neurologici che nell’adulto possono essere parestesie, atassia, ipo/iperreflessia, perdita della sensibilità cutanea, debolezza muscolare, cambiamenti di umore, irritabilità, depressione, insonnia, difetti cognitivi, tetraparesi. I lattanti con deficit di B12 sono generalmente portati all’attenzione clinica quando hanno un deterioramento neurologico acuto, spesso innescato da una malattia intercorrente, con regressione neuromotoria e profonda apatia, tremori e movimenti afinalistici erratici. Questi segni sono in genere preceduti da un periodo di alcuni mesi in cui si sono presentati in modo insidioso ipotonia, letargia, suzione debole, rifiuto dello svezzamento, ritardo di accrescimento e dello sviluppo neuromotorio. In questo stadio i segni clinici correlano con danni cerebrali evidenti sostanzialmente riferibili ad atrofia cerebrale (8,9). La prognosi a lungo termine sembra dipenda dalla gravità dei sintomi e da quanto è durata la carenza prima della introduzione di B12 (8,9). Nel nostro emisfero la causa più frequente di deficit di B12 è la gastrite atrofica autoimmune: questi pazienti producono anticorpi anti-mucosa gastrica e/o anti-fattore intrinseco e hanno bisogno di una supplementazione continuativa intramuscolare di vitamina B12: si è infatti visto che se il farmaco veniva sospeso alla risoluzione clinica, i segni clinici neurologici si ripresentavano già dopo circa 6 mesi mentre l’anemia macrocitica invece più tardi, dopo anni (6).

Neonati a rischio sono quindi in primo luogo i figli di madri che hanno atrofia gastrica autoimmune, spesso asintomatica e che si manifesta in giovani donne in apparente buona salute, ed è frequentemente associata a tiroidite autoimmune (6). Analogamente sono a rischio i neonati di madri che hanno qualunque altro problema di assorbimento gastrointestinale della vitamina B12: malattia di Crohn, sindrome di Zollinger-Ellison, malattia celiaca non riconosciuta, pregresso bypass gastrico, infezione da Helicobacter pylori, parassitosi intestinali, assunzione prolungata di inibitori della pompa protonica e qualunque altra situazione che possa interferire con l’assorbimento intestinale della B12 (6).

Un’altra condizione che determina una scarsa introduzione di B12 è la dieta vegana e, in misura minore, vegetariana. Sono stati pubblicati centinaia di articoli su questo argomento che riguardano persone che assumono una dieta completamente priva o con una piccola percentuale di alimenti di origine animale, per scelta culturale/religiosa, o per grave difficoltà economica come in Turchia e in India (9,10,11). Cercando sul web, si trovano nel mondo vegano sia posizioni contrarie alla supplementazione con B12 in vegani e vegetariani, sia posizioni che ne riconoscono la necessità (http://ildragoparlante.com; https://scienzavegetariana.it).

I dati disponibili finora, pubblicati o presentati a congressi, dimostrano che effettivamente la maggior parte dei neonati screenati aveva una carenza vera di B12 documentata sia dai valori plasmatici di B12 sotto il range o ai livelli inferiori del range di norma, sia dall’omocisteina plasmatica e/o MMA elevati che si riducevano dopo somministrazione di B12.

Quanti di questi neonati sarebbero diventati sintomatici se non trattati alla nascita?

Abbiamo visto negli anni alcuni lattanti, ricoverati in ospedale tra i 6 e i 13 mesi di vita perché affetti in maniera conclamata, sempre allattati esclusivamente al seno per difficoltà irrisolte allo svezzamento, con atrofia cerebrale e danni neurologici che non si sono sempre risolti completamente nel follow-up a lungo termine (9,12,13). Purtroppo non è possibile, per difficoltà di codificazione diagnostica, conoscere il numero esatto di bambini ricoverati negli anni scorsi in Italia per deficit di B12. Certamente è verosimile che non tutti i neonati carenti di B12 alla nascita e identificati e trattati allo screening avrebbero sviluppato un deficit conclamato nei primi mesi di vita se non trattati.

E’ ragionevole pensare che una parte di questi neonati avrebbe potuto superare il deficit se alimentati dalla nascita con latte artificiale ed un’altra parte avrebbe potuto mantenersi senza sintomi acuti con un deficit borderline di B12, causa non riconosciuta di qualche difficoltà di alimentazione e scarso accrescimento, di qualche alterazione comportamentale o di un lieve deficit cognitivo, sintomi questi molto difficilmente attribuibili ad un sospetto deficit di B12.

Possiamo pensare che in questo modo abbiamo riconosciuto tutti i casi di deficit di vitamina B12 materna?
Come spiegano i responsabili dei laboratori di screening, questo è un incidental finding, nel senso che il deficit di B12 non è tra le malattie che devono essere screenate e non ci si preoccupa quindi di verificare che siano identificati tutti i casi.

Considerando che i valori di cut-off allo screening neonatale per l’acido metilmalonico delle varie regioni italiane sono circa 1.000-1.500 nmol/L o superiori, mentre per il sospetto di deficit di B12 ci si basa su valori >400 nmol/L (6), si può pensare che una parte di neonati carenti (probabilmente i meno gravi) non sono riconosciuti e che in realtà siamo davanti alla punta di un iceberg.

Come possiamo affrontare questa situazione? L’esperienza fatta con l’acido folico può essere d’aiuto?
Negli anni scorsi abbiamo visto un grosso impegno da parte di tutti gli attori in campo, società scientifiche, Istituto Superiore di Sanità, Ministero della Salute nel promuovere la somministrazione pre-concezionale e nei primi due trimestri di gravidanza dell’acido folico per la prevenzione dei difetti del tubo neurale (www.iss.it>CNMR; www.salute.gov.it) [14]. Il deficit di acido folico è causato dalla scarsa introduzione nella dieta di frutta e verdura. Oltre a raccomandare alle giovani donne fertili di assumere molti vegetali preferibilmente crudi, è apparso molto più semplice raccomandare anche a tutte l’assunzione di una compressa di folati piuttosto che dosare l’acido folico nel sangue e somministrarlo solo a chi fosse carente. Potremmo fare lo stesso con la B12?
Purtroppo la storia della B12 è più complicata, come abbiamo visto. Innanzitutto siamo di fronte a due diverse popolazioni con una consistenza numerica probabilmente simile: una che ha la B12 bassa perché non la introduce con gli alimenti, l’altra che ha disturbi di assorbimento intestinale della B12 e deve essere riconosciuta e trattata a vita con somministrazioni intramuscolari di B12 a dosi elevate (6). Inoltre, ammesso che invece tutte le gravide siano sottoposte ad un prelievo per i livelli di B12, abbiamo visto che il dosaggio della B12 nel sangue, con i range di normalità attualmente adottati, non identifica tutti i soggetti carenti e può dare falsi negativi. Il marker più sensibile è MMA, che però è dosato solo nei laboratori per malattie metaboliche. Anche il dosaggio della transcobalamina II non è attuato routinariamente. Non è pensabile di utilizzare l’esame emocromocitometrico perché l’anemia macrocitica si manifesta tardivamente (6). La prevenzione del deficit di B12 nel neonato non è dunque completamente attuabile somministrando per profilassi B12 per os a tutte le gravide; non è neppure ragionevolmente fattibile un monitoraggio della B12 plasmatica in tutte le gravide, cosa che oltretutto esporrebbe alle difficoltà interpretative dette sopra e al rischio di interpretare come normale un valore borderline che potrebbe nascondere una carenza. Abbiamo però lo strumento dello screening neonatale già in atto, che non è partito con questo scopo, ma che a questo punto potrebbe essere considerato come l’ultimo tassello che mancava alla protezione dalla carenza di B12 della coppia madre-bambino. Si può dunque ipotizzare di somministrare per profilassi a tutte le gravide la vitamina B12 per os insieme all’acido folico, mantenendo l’assunzione per tutta la gravidanza e durante l’allattamento; lo screening neonatale esteso identificherà poi i neonati ancora carenti nonostante la profilassi, che dovrebbero essere prevalentemente i figli di madri con disturbi di assorbimento intestinale. Sia la madre che il neonato avranno perciò la possibilità di essere diagnosticati e trattati.

Dunque, in conclusione, il riconoscimento del deficit materno di B12 è ora in effetti un incidental finding dello screening neonatale perché è un reperto occasionale e non sappiamo se identifichi tutti i neonati carenti, ma è diventato al tempo stesso una tappa essenziale sulla strada della prevenzione dei danni da deficit di B12 nella coppia madre-bambino.

Questo valore aggiunto dello screening neonatale in termini di salute pubblica dovrebbe esser quantificato e valorizzato: non solo può prevenire i sintomi e le loro conseguenze cliniche disastrose nei bambini, ma anche permette di curare le madri con gastrite atrofica non riconosciuta o parassitosi intestinali o altri disturbi di assorbimento passati inosservati.

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