Elide Anna Pastorello

Elide Anna Pastorello

La mastocitosi sistemica

Elide Anna Pastorello1, Jan Walter Schroeder1, Corrado Mirone1, Michel Chevallard1, Silvia Cantoni2
1U.O. di Allergologia e Immunologia Clinica, Università degli Studi di Milano, ASST Grande Ospedale Metropolitano Niguarda, Milano; 2U.O. di Ematologia, ASST Grande Ospedale Metropolitano Niguarda, Milano

La mastocitosi sistemica (MS) è una patologia caratterizzata dalla proliferazione clonale di mastociti in vari organi: midollo osseo, cute, apparato gastroenterico, milza, linfonodi e osso.

L'eterogeneità clinica della MS ha comportato lo sviluppo di una precisa classificazione da parte della World Health Organization in base ad aspetto istopatologico, parametri clinici (B e C findings) e tipo d'organo coinvolto (Tab.1).

La MS ha un'incidenza dello 0,0007% (2 nuovi casi all'anno di MS ogni 300000 ab.) e una prevalenza di 0.5-1 su 10000.

La MS è spesso conseguente a una mutazione, solitamente acquisita, del gene KIT (prevalentemente acido aspartico sostituito da valina o KIT D816V, ma esistono forme di MS causate da differenti mutazioni di KIT); questa provoca una attivazione persistente del recettore di superficie c-kit, responsivo usualmente solo al fattore di crescita SCF (stem cell factor). I mastociti con mutazione KIT D816V presentano un aumentato indice proliferativo, la tendenza a raccogliersi in aggregati di mastociti fusati atipici e un aumento di espressione di marker linfocitari come CD2 e CD25. Tali marker, che rivestono una grande importanza diagnostica, sembrano essere una conseguenza della mutazione di KIT D816V, in quanto solitamente non espressi in mastociti aspecificamente reattivi.

La molteplicità dei quadri clinici e la mancanza di una presentazione unitaria della malattia rendono difficile la diagnosi ad una prima valutazione.

Le manifestazioni dipendono o da infiltrazione mastocitaria con disfunzione d'organo (soprattutto midollo osseo, apparato gastroenterico, fegato, milza) o dalle conseguenze della liberazione dei mediatori come istamina e proteasi neutre (triptasi e chimasi). Tale evento predispone i pazienti con MS a un rischio elevato di reazioni anafilattiche che possono dipendere da meccanismi IgE-mediati (es.anafilassi da punture di imenottero) oppure da attivatori mastocitari aspecifici (es. curari, oppiacei, FANS, alcool).

L'interessamento osseo, caratterizzato da osteoporosi, non appare legato esclusivamente all'infiltrazione mastocitaria ma anche ad un aumento dell'attività osteoclastica indotto dai mediatori mastocitari attivanti la via di RANKL e della WNT/β-catenina.

Allo scopo di illustrare gli elementi paradigmatici del processo diagnostico della MS, descriviamo due casi clinici che sulla base dell'assoluta diversità nella presentazione rendono ragione della difficoltà della diagnosi, che si basa sia sul riconoscimento dei quadri cutanei tipici di MS, sia sulla presenza in anamnesi di anafilassi ripetute indotte da stimoli differenti (insetti, alimenti, farmaci, anafilassi idiopatiche).

Caso clinico 1

DP, uomo di 39 anni, valutato per ipersensibilità a ibuprofene; nella storia clinica si sottolinea la presenza di splenomegalia (Ø 17 cm), orticaria e di sindrome dell'intestino irritabile. Alla prima visita l'osservazione di un rash cutaneo bruno/violaceo a chiazze (Fig. 1) ha suggerito la presenza di mastocitosi cutanea, confermata da prelievo bioptico.

Data l'età adulta del soggetto è stata sospettata una MS poi diagnosticata sulla base di livelli basali di triptasi sierica di 226 ng/ml (V.N. <5 ng/ml), di una BOM con aggregati di mastociti atipici fusati CD25+ costituenti il 25% della cellularità midollare e presenza su sangue periferico di mutazione D816V del gene cKIT.

Un'endoscopia successiva mostrava infiltrazione mastocitaria gastroduodenale diffusa forse alla base dei bassi livelli di 25OHvitD e vitB12. Una MOC è risultata nella norma ma alla risonanza magnetica vertebrale sono stati riscontrati segni di infiltrazione mastocitaria ossea.

E' stata avviata terapia con cetirizina e ranitidina a lungo termine, con buona risposta sulla sintomatologia dispeptica ed orticarioide del paziente. E' stato eseguito test di tolleranza con celecoxib, senza comparsa di reazioni avverse, ed è stato ammesso inoltre utilizzo di paracetamolo.

Caso clinico 2

S.E., uomo di 37 anni, agricoltore, valutato per ripetute reazioni anafilattiche. I primi due episodi sono avvenuti dopo consumo di pesci e crostacei e concomitante assunzione di vino e in un caso anche di ketoprofene 30 minuti prima del pasto. Le indagini allergologiche successive hanno escluso sensibilizzazione agli alimenti coinvolti e ad anisakis.

Un'ulteriore reazione anafilattica si è verificata dopo puntura di vespide (giallone) sul luogo di lavoro. Gli accertamenti successivi hanno mostrato positività delle IgE specifiche per veleno di giallone, livelli aumentati di triptasi (34,8 ng/ml) ed una modesta splenomegalia (Ø 14,4 cm). La BOM mostrava aggregati di mastociti atipici CD25+/CD2+ costituenti una quota del 15% delle cellule midollari. Il gene cKIT non è risultato mutato. Sono stati comunque soddisfatti i criteri diagnostici di MS.

E' stata posta indicazione ad immunoterapia specifica con veleno di giallone.

Gli episodi di anafilassi dopo i pasti sono stati attribuiti all'assunzione di FANS e/o alcoolici. E' stato controindicato uso di FANS, salvo paracetamolo già tollerato. Sono stati esclusi dalla dieta gli alcoolici, non poste limitazioni al consumo di pesce e crostacei.

Commento ai casi clinici

Entrambi i pazienti hanno soddisfatto i criteri diagnostici per MS (Tab. 2) presentando livelli di triptasi basale nettamente aumentati compatibili con i valori tipici di MS (>20 ng/mL). Allo stesso modo i referti istologici delle BOM sono risultati sovrapponibili, con infiltrati di mastociti con fenotipo anomalo CD2+/CD25+.

Nel paziente 2 l'analisi genetica dei mastociti non ha dimostrato la classica mutazione D816V del gene cKIT, presente nel 93% delle MS.

Va sottolineato che le presentazioni cliniche sono risultate assai differenti:

  • nel paziente 1 il sospetto clinico di MS è sorto in considerazione del fatto che l'esordio di un'orticaria pigmentosa monomorfica nell'adulto è frequentemente associata a MS. Nel bambino è, invece, più spesso presente una forma esclusivamente cutanea che si risolve nell'adolescenza;
  • nel paziente 2 gli aspetti clinici più rilevanti sono stati il verificarsi di anafilassi idiopatiche favorite da FANS/alcool e di anafilassi da punture di imenotteri.
  • Dopo la conferma diagnostica mediante BOM, la stadiazione della malattia ha dimostrato nel paziente 1 splenomegalia, triptasi>200 ng/ml e infiltrazione mastocitaria gastroduodenale (B-findings) con segni sospetti di malassorbimento di 25OH vitD e vitB12, portando alla definizione di MS indolente smoldering. Nel paziente 2 la splenomegalia (B-finding), ridotti livelli di triptasi e la cellularità mastocitaria midollare <20% sono indicativi di MS indolente.

    La terapia con antiH1 e antiH2 ha apportato beneficio su prurito e dispepsia a entrambi i pazienti.

    In assenza di risposta sarebbero stati indicati brevi cicli di steroidi. Le terapie citoriduttive (interferone-alfa, cladribina) sono riservate a pazienti non responsivi alla terapia convenzionale.

    Particolare attenzione è stata posta alla prevenzione di trigger di anafilassi.

    Il paziente 1 è stato sottoposto a test di tolleranza con celecoxib viste le reazioni da ipersensibilità a FANS, poiché i soggetti con MS sono a maggior rischio di anafilassi da tali farmaci che stimolano aspecificamente i mastociti. Si preferisce pertanto l'utilizzo di FANS COX2 selettivi o paracetamolo.

    Nel paziente 2, viste le reazioni dopo FANS, alcool e imenotteri, sono state escluse allergie IgE mediate agli alimenti mediante esami mirati, quindi ci si è limitati a raccomandare l'astensione dal consumo di alcool o FANS, possibili trigger di degranulazione mastocitaria. Per la sensibilizzazione al giallone, il paziente ha intrapreso immunoterapia specifica (ITS) per tale insetto (i pazienti con MS e ipersensibilità a imenotteri devono proseguire l'ITS indefinitamente ed evitare schemi di induzione ultrarush), mentre è stata resa libera la dieta.

    Sono state fornite indicazioni sui farmaci da utilizzare in caso di anestesia generale. Si è raccomandata l'esecuzione di premedicazione con steroidi e antiH1 prima di anestesie ed esami con mezzi di contrasto.

    In conclusione la MS è una patologia dai molteplici aspetti che rendono difficile la diagnosi. Va sospettata in tutti gli adulti con mastocitosi cutanea e nei pazienti con anafilassi non spiegabile sulla base del dosaggio delle IgE specifiche per gli allergeni sospettati.

    Bibliografia

    1. Da Silva EZ, Jamur MC, Oliver C. Mast cell function: a new vision of an old cell. J Histochem Cytochem. 2014;62(10):698-738.
    2. Gülen T, Hägglund H, Dahlén B et al. The puzzling clinical spectrum and challenging diagnostic aspects of an enigmatic disease. J Intern Med. 2016;279(3):211-28.
    3. Abid A, Malone MA, Curci K . Mastocytosis. Prim Care. 2016;43(3):505-18.
    4. Pardanani A. How I treat patients with indolent and smoldering mastocytosis (rare conditions but difficult to manage). Blood. 2013 18;121(16):3085-94.
    5. Bonadonna P, Pagani M, Aberer W, et al. Drug hypersensitivity in clonal mast cell disorders: ENDA/EAACI position paper. Allergy. 2015;70(7):755-63.
    6. González de Olano D1, Alvarez-Twose I, Esteban-López MI, et al. Safety and effectiveness of immunotherapy in patients with indolent systemic mastocytosis presenting with Hymenoptera venom anaphylaxis. J Allergy Clin Immunol. 2008;121(2):519-26.
    7. Valent P, Akin C, Hartmann K, et al. Advances in the Classification and Treatment of Mastocytosis: Current Status and Outlook toward the Future. Cancer Res. 2017;5;77(6):1261-1270.
    8. Teodosio C, García-Montero AC, Jara-Acevedo M, et al. Mast cells from different molecular and prognostic subtypes of systemic mastocytosis display distinct immunophenotypes. J Allergy Clin Immunol. 2010;125(3):719-26.
    9. Valent P, Akin C, Hartmann K, et al. Advances in the Classification and Treatment of Mastocytosis: Current Status and Outlook toward the Future. Cancer Res. 2017;15;77(6):1261-1270.
×
Immagine Popup