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Generoso Andria

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Le malattie rare senza diagnosi: iniziative e prospettive

Generoso Andria
Professore Emerito di Pediatria, Università Federico II di Napoli

Prevenzione, diagnosi e terapia rappresentano i cardini delle attività svolte dai servizi sanitari nell’assistenza alle malattie, ma anche degli impegni dei medici per i loro pazienti nella pratica clinica. Delle tre attività certamente quella cruciale è rappresentata dalla diagnosi. La prevenzione, soprattutto quella secondaria, non può essere programmata se non si conosce quale tipo di patologia si intende prevenire. La stessa considerazione vale per la cura delle malattie, che possono essere trattate solo a condizione che siano correttamente riconosciute nella loro natura ed eziologia.

Esistono almeno due tipi di “malattie senza diagnosi” (definizione più estesa rispetto a quella anche in uso di “malattie non diagnosticate”):

  • "Malattia non ancora diagnosticata": si riferisce a una malattia che non è stata diagnosticata perché il paziente non è stato indirizzato al medico appropriato, a causa di sintomi comuni fuorvianti o di una presentazione clinica insolita per una condizione rara, ma nota.
  • "Malattia con diagnosi non conosciuta" o “Sindrome senza nome” (Syndrome Without A Name, SWAN): si riferisce a una malattia per la quale non è ancora disponibile un test diagnostico o la malattia non è stata caratterizzata e la causa non è ancora stata identificata. La persona affetta può anche ricevere una diagnosi errata, perché le sue manifestazioni vengono attribuite ad altre patologie.

Per le malattie rare (MR) esistono difficoltà ancora maggiori rispetto a patologie più frequenti nell‘ottenere una diagnosi precisa in tempi rapidi. I motivi sono ben noti e conseguenti anzitutto alla bassa prevalenza di queste condizioni. Infatti pochi specialisti sono in grado di riconoscerle correttamente e precocemente, non solo a causa del loro numero molto elevato (6000-7000) e della loro eterogeneità clinica, ma anche per il fatto che colpiscono spesso organi e apparati diversi, con presentazioni variabili anche per la stessa malattia. Fortunatamente in molti paesi, tra cui l’Italia, da alcuni decenni i sistemi sanitari hanno messo in atto programmi a favore dei pazienti con MR, perché, nonostante la scarsa frequenza delle singole patologie, i malati rari rappresentano come gruppo un carico notevole, anche sul piano economico, per l’organizzazione della loro assistenza.

Malati rari senza precisa diagnosi o anche diagnosticati dopo molti anni dall‘esordio dei primi segni e sintomi vanno frequentemente incontro a una vera e propria “odissea” di peregrinazioni da uno specialista all’altro. Questi prescrivono test e indagini strumentali e tentano anche vari approcci terapeutici “ex juvantibus” con l’obiettivo di arrivare finalmente alla diagnosi corretta, che rappresenta la chiave per consentire l'accesso a un'assistenza medica e sociale efficace e a cure appropriate. Tuttavia, anche in assenza di un trattamento specifico, ottenere una precisa diagnosi offre al paziente l’opportunità di programmare il proprio futuro e alle famiglie di mettere in atto serenamente una pianificazione riproduttiva. Come è noto, almeno l’80% delle MR ha una causa genetica.

Per questa quota molto rilevante di MR i progressi degli ultimi anni nel campo della genetica hanno reso disponibili nuovi strumenti diagnostici. La vera rivoluzione è avvenuta con la possibilità di indagini di analisi molecolare, rappresentate dalla Next Generation Sequencing (NGS). I progressi nella tecnologia di sequenziamento hanno enormemente accelerato la individuazione di mutazioni responsabili di malattie genetiche, su base individuale e in un arco di tempo clinicamente utile, mentre in passato erano necessarie ripetute e successive analisi molecolari in vari geni, ritenuti possibili candidati del quadro clinico osservato nel paziente. Attualmente il test diagnostico di scelta per i pazienti con MR, quando indagini cliniche e di laboratorio tradizionali non hanno portato a una diagnosi, è rappresentato dal sequenziamento dell'intero esoma (Whole Exome Sequencing, WES) cioè dell'intera porzione del genoma codificante per proteine, che rappresenta meno del 2% del genoma, ma contiene circa l'85% delle varianti che causano malattie note. Tuttavia, anche a seguito dell’abbattimento progressivo dei costi in confronto con quelli delle tecniche tradizionali di sequenziamento tipo Sanger, risulterebbe addirittura più conveniente eseguire direttamente il sequenziamento dell’intero genoma (Whole Genome Sequencing, WGS), che comprende, oltre l’esoma, tutto il DNA non codificante per proteine.

Programmi internazionali per malattie rare senza diagnosi

Poiché il sequenziamento genomico è percepito come il test diagnostico di scelta per famiglie con malattie senza diagnosi o rare, sono fiorite negli ultimi anni in tutto il mondo programmi qualificati, che mettono a disposizione risorse e strutture per queste categorie di pazienti, in primo luogo per l’esecuzione di analisi molecolari di nuova generazione. La tabella 1 elenca alcune iniziative europee e internazionali per malattie senza diagnosi, che hanno anche meritoriamente stabilito reti di collaborazione per condividere i risultati e arricchire i database a cui si fa riferimento per la loro interpretazione. L’Italia è molto impegnata in simili iniziative, come il programma dell’Istituto Superiore di Sanità- Centro Nazionale Malattie Rare, anche in collaborazione con gli NIH statunitensi nell’ambito dell’Undiagnosed Disease Network International (UDNI) (1), e il progetto Undiagnosed Diseases Program (UDP) della Fondazione Telethon, col coordinamento del TIGEM di Pozzuoli-Napoli, anch’esso afferente all’UDNI. Molto qualificata è pure l’attività clinica e di laboratorio dell’Ospedale Bambino Gesù di Roma per l’inquadramento dei pazienti “orfani di diagnosi”.

Prospettive future

Francis S. Collins, ex direttore del National Human Genome Research Institute, ha scritto: “Man mano che impariamo di più su interventi efficaci per i fattori di rischio genetico e riconosciamo che gli interventi nella prima infanzia offrono vantaggi significativi, diventerà sempre più convincente ottenere queste informazioni alla nascita” (2). Per prevenire l’”odissea” dei pazienti senza diagnosi o con diagnosi tardive sarebbe immaginabile in un prossimo futuro una carta d’identità ottenuta già nei primi giorni di vita sulla composizione del patrimonio genetico individuale? In realtà nel 2014, sono stati finanziati negli USA quattro gruppi di ricerca per esplorare il sequenziamento neonatale in diversi contesti, con l’obiettivo di studiare anche aspetti etici, legali e sociali di questo approccio (3). Molto produttivo di risultati è il progetto BaySeq per il sequenziamento genico in neonati, sul tipo degli screening neonatali metabolici. Si tratta di uno studio clinico pilota randomizzato che esplora l'applicazione di Sequenziamento Genomico neonatale (SGn) tramite WGS in neonati sani e in quelli ricoverati in un'unità di terapia intensiva, senza selezionare quelli sospettati di avere un disturbo genetico, e valuta gli impatti medici, comportamentali ed economici di SGn. Un recente rapporto (4) sull'analisi e la segnalazione dei risultati di SGn in 159 neonati (su 3860 famiglie invitate) include dati su:

  1. rischio e stato di portatore di malattia ad insorgenza infantile
  2. rischio di malattia ad insorgenza in età adulta, suscettibile di intervento medico (“medically actionable”)
  3. risultati farmacogenomici selezionati, rilevanti per i farmaci utilizzati in pediatria
  4. varianti relative a un'indicazione specifica o presente alla nascita o comparsa nel corso dello studio.

Esiste, tuttavia, un dissenso all'interno della comunità dei genetisti e dei bioeticisti sull’utilizzo del sequenziamento dell'intero genoma per cercare opportunisticamente una vasta gamma di condizioni nei bambini, anche se alcuni genitori esprimono il desiderio di ottenere questo tipo di informazioni (5).

Il ruolo del clinico e della consulenza genetica

Con lo sviluppo delle metodiche di nuova generazione per l’analisi mutazionale delle malattie genetiche il percorso per arrivare alla diagnosi si è in parte modificato. Il percorso diagnostico tradizionale era ed è ancora basato su: anamnesi ed esame clinico con esecuzione di test di laboratorio e indagini strumentali che servano a confermare o escludere un sospetto diagnostico. Oggi, invece, di fronte a un sospetto clinico, anche piuttosto generico, verso patologie con prevalente compromissione di particolari organi o apparati, il medico è portato a far subito ricorso all’analisi mutazionale con NGS, in particolare al WES, rimandando a una fase successiva, nel caso di un risultato positivo, lo studio clinico più approfondito del paziente. Esiste, dunque, il rischio che il clinico si senta deresponsabilizzato nell’approfondire il sospetto diagnostico, in attesa del referto dell’analisi molecolare, magari dell’intero genoma, del paziente? In verità, dopo il successo del sequenziamento del genoma umano annunciato nei primi anni 2000 da Francis Collins e Craig Venter, ci si rese conto che si era solo all’inizio di una lunga strada ancora da percorrere.

La sequenza dei nucleotidi del genoma richiede, per esempio, ulteriori complesse ricerche per conoscere la funzione delle proteine codificate dai geni. Anche in campo clinico l’identificazione del gene patogeno è il primo passo per capire la fisiopatologia della malattia che esso provoca, compresa la possibile eterogeneità dello spettro fenotipico. Come esempio, per le malattie ereditarie del metabolismo una corretta interpretazione dei risultati di WES e/o WGS può essere ottenuta solo eseguendo studi funzionali a più livelli, attraverso diverse piattaforme “omiche”, indagini enzimologiche, analisi del flusso di metaboliti in vitro e in vivo, spesso con utilizzo di organismi modello, e richiede la collaborazione con molte discipline diverse per rendere efficace l’approccio al cosiddetto “metabolismo traslazionale” (6).

Purtroppo iI legittimo desiderio dei pazienti e delle famiglie di avere risposte sulla causa delle loro malattie può indirizzare verso i test diretti al consumatore, che sono al di fuori dei regolamenti condivisi sulle analisi genetiche cliniche, in quanto non offrono una consulenza pre-test significativa, né informazioni critiche sull’interpretazione dei risultati, ammesso che essi siano senza errori. La consulenza clinico-genetica personalizzata al paziente e alla sua famiglia è fondamentale per facilitare il processo decisionale informato, chiaramente stabilire aspettative realistiche per possibili risultati e aiutare a comprenderne correttamente il significato.

È importante, perciò, educare il pubblico a rivolgersi solo a centri affidabili per competenze cliniche e di laboratorio, in grado di fornire consulenze corrette pre- e post-test. Anche in questo caso le “fake news” possono avere conseguenze devastanti sulla vita delle persone.

Bibliografia

  1. Taruscio D, Floridia G, Salvatore M, et al. Undiagnosed Diseases: Italy-US Collaboration and International Efforts to Tackle Rare and Common Diseases Lacking a Diagnosis. In: Posada de la Paz M., Taruscio D., Groft S. (eds) Rare Diseases Epidemiology: Update and Overview. Advances in Experimental Medicine and Biology. 2017; vol 1031. Springer, Cham.
  2. Collins FS. The Language of Life. DNA and the revolution in personalized medicine. New York etc. Harper; 2011.
  3. Berg JS, Agrawal PB, Bailey DB Jr, et al. Newborn sequencing in genomic medicine and public health. Pediatrics. 2017; 139: e20162252
  4. Ceyhan-Birsoy O, Murry JB, Machini K, et al. Interpretation of Genomic Sequencing Results in Healthy and Ill Newborns: Results from the BabySeq Project. Am J Hum Genet. 2019; 104:76–93.
  5. Ross LF, Clayton EW. Ethical Issues in Newborn Sequencing Research: The Case Study of BabySeq. Pediatrics. 2019; 144(6): e20191031.
  6. Wanders RJA, Vaz FM, Ferdinandusse S, et al. Translational Metabolism: A multidisciplinary approach towards precision diagnosis of inborn errors of metabolism in the omics era. J Inherit Metab Dis. 2019; 42:197–208.
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