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La Rivista Italiana delle Malattie Rare
Enrica Lonni1, Paola Lusardi2, Margherita Cannillo1, Walter Grosso Marra1
1Cardiologia Ospedale Civile di Ivrea; 2Humanitas Gradenigo, Ambulatorio Scompenso Cardiaco e Cardiomiopatie

Coinvolgimento cardiologico nella malattia di Fabry: revisione della letteratura

 

Diagnosis and treatment of the cardiovascular consequences of Fabry disease
Baig S et al. QJM: An International Journal of Medicine, 2019; 3–9

Fabry disease in cardiology practice: literature review and expert point of view
Hagège A et al. Archives of Cardiovascular Disease 2019; 112:278–287

Predictors of Clinical Evolution in Prehypertrophic Fabry Disease
Camporeale A et al. Circ Cardiovasc Imaging. 2019;12:e008424

Mapping Phenotype Development in Fabry Disease. Biological Insights Into Early Cardiomyopathy
Augusto JB, Moon JC. Circ Cardiovasc Imaging. 2019;12:e009067

In questi recenti lavori scientifici vengono illustrati i segni e i sintomi di presentazione e gli accertamenti diagnostici per determinare l’interessamento cardiaco nei pazienti affetti da malattia di Fabry (FD), che determina un lento e progressivo accumulo intracellulare di glicosfingolipidi multisitemico e multiorgano, con spiccata eterogeneità fenotipica per la riduzione marcata dell’enzima alfa galattosidasi A (a-GAL A), e le terapie mediche ad oggi disponibili.

L’impatto prognostico della FD impone al clinico il corretto e tempestivo inquadramento diagnostico dei segni e dei sintomi di malattia, non solo cardiologici: ad un’attenta anamnesi, anche familiare, si devono associare l’esame obiettivo,  l’ECG, gli esami ematochimici per lo screening di cardiopatie infiltrative, e la diagnosi differenziale di un’ipertrofia ventricolare sinistra non spiegata da cause comuni (mutazioni sarcomeriche, amiloidosi, emocromatosi, sarcoidosi, e malattie da accumulo lisosomiale). Il percorso diagnostico è fondamentale per la stadiazione della cardiomiopatia e la successiva strategia terapeutica.

Nonostante l’accumulo di sfingolipidi a livello cardiaco sia ubiquitario (cardiomiociti, cellule endoteliali dei vasi, sistema di conduzione), la clinica è spesso silente nelle prime fasi, soprattutto nelle donne che, avendo due cromosomi X, essendo eterozigoti per la mutazione e considerando il fenomeno della lyonizzazione, presentano un’attività enzimatica residua molto variabile che spazia da quadri di assoluta asintomaticità a quadri di coinvolgimento multiorgano. I maschi invece, essendo portatori di singolo cromosoma X, presentano di solito un’attività enzimatica residua severamente ridotta (<1%) o assente; pertanto le manifestazioni cliniche sono più precoci ed eclatanti.

Gli accertamenti cardiologici di I livello per valutare il coinvogimento cardiaco di malattia vanno eseguiti sia nel paziente con FD già diagnosticata biochimicamente e geneticamente, sia in coloro che presentano le cosiddette Red Flags di malattia:

  • ECG a riposo: tipico è l’intervallo PR corto in assenza di preeccitazione (la normalizzazione dell’intervallo PR precedentemente corto può essere un segno evolutivo); QRS largo (>120 msec), disturbi della conduzione AV avanzati, segni di ipertrofia ventricolare sx con alterazioni secondarie della ripolarizzazione di vario grado.
  • ECG Holter 24 ore: le bradiaritmie e le aritmie ventricolari e sopraventricolari sono frequenti e tali da necessitare la TAO e, in una percentuale considerevole di casi (18%), l’impianto di defibrillatori (ICD)/pacemaker (PM). In presenza di sintomi non documentati o di LGE alla CMR si può considerare il posizionamento di loop recorder.
  • Ecocardiogramma transtoracico: valuta l’ipertrofia miocardica, la funzione sisto-diastolica, le alterazioni della cinetica segmentaria, l’assottigliamento della parete infero-posteriore basale, l’ingrandimento atriale sinistro, la dilatazione della radice aortica e dell’aorta ascendente, lo strain longitudinale del VS (spesso alterato anche in assenza di ipertrofia).
  • Esami ematici: incremento di troponina e Nt-proBNP come indicatori precoci di coinvolgimento cardiaco.

Indagini di secondo livello sono:

  • Test ergometrico per la valutazione di capacità funzionale, competenza cronotropa, burden aritmico, e ischemia associata a danno microvascolare (con coronarografia negativa)
  • Risonanza magnetica cardiaca (CMR): ad oggi il gold standard per la diagnosi, la stratificazione prognostica e la pianificazione terapeutica. Oltre alla precisa quantificazione della massa ventricolare, la CMR è in grado fornire in modo non invasivo la caratterizzazione tissutale miocardica: il late gadolinium enhancement (LGE) evidenzia la presenza e l’estensione del tessuto cicatriziale (nella malattia di Fabry è tipica la localizzazione nella porzione subepicardica della parete ventricolare infero-laterale basale). Il T1 mapping nativo riflette il coinvolgimento patologico sia del miocardio che dell’interstizio, rappresentando il grado di accumulo di GL3: bassi valori sono tipici non solo della malattia di Fabry con ipertrofia miocardica ma anche in un importante sottogruppo di pazienti (40-60%) senza manifesto coinvolgimento cardiaco. Nei pazienti Fabry “preipertrofici” bassi valori di T1 correlano con lo sviluppo di alterazioni ECG, della morfologia miocardica, e con il peggioramento delle manifestazioni cliniche di malattia a 12 mesi.
    Per quanto riguarda l’approccio terapeutico, bassi valori di T1, alterazioni ECG, LGE o incremento della troponina, consentono di ipotizzare che l’avvio della terapia specifica possa rallentare i meccanismi di automantenimento del danno cardiaco. Inoltre i pazienti senza evidenza di tali alterazioni o depositi in altri organi possono rappresentare una situazione fenotipicamente stabile, tale da richiedere soltanto il follow-up in ambito specialistico.

Ad oggi la terapia medica è in grado di modificare la prognosi della FD:

  • Terapia enzimatica sostitutiva (agalsidasi alfa e beta) la cui somministrazione è endovenosa, va iniziata quanto più precocemente possibile e, dal punto di vista cardiologico, ha dimostrato di ridurre il grado di ipertrofia e migliorare la disfunzione del microcircolo.
  • Terapia orale con migalastat, molecola chaperonica che si lega al sito attivo dell’enzima alfa galattosidasi A, stabilizza l’enzima nativo e lo trasporta all’interno dei lisosomi dove svolge la sua funzione. 

Alla terapia specifica, in caso di interessamento cardiaco si associa sempre la terapia dell’insufficienza cardiaca secondo linee guida, con la controindicazione relativa dell’utilizzo di beta-bloccanti se in presenza di disturbi di conduzione, e con amiodarone in quanto inibisce la degradazione lisosomiale degli sfingolipidi. In casi selezionati bisogna prendere in considerazione la terapia elettrica (ICD/PM) e cardiochirurgica (trapianto cardiaco).

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