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La Rivista Italiana delle Malattie Rare
Anna Esposito, Claudia Panico, Massimo Medaglia
S.C. Farmacia – ASST GOM Niguarda, Milano

Patisiran: la prima terapia RNAi per il trattamento dell'amidoilosi ereditaria mediata dalla transtiretina

 

Inquadramento della patologia

L’amiloidosi ereditaria mediata dalla transtiretina (amiloidosi hATTR) è una malattia autosomica dominante a esordio in età adulta, causata dal progressivo accumulo di depositi di amiloide formati da questa proteina. È una patologia multisistemica caratterizzata da manifestazioni cliniche eterogenee, con interessamento prevalente del sistema nervoso periferico ed autonomo, del cuore, dei reni e del tratto gastrointestinale.

La malattia provoca un danno irreversibile ai tessuti e agli organi colpiti e si associa a disabilità significativa. Le più severe manifestazioni sono la progressiva difficoltà alla deambulazione, ricorrenti episodi di scompenso cardiaco, depressione, declino nelle attività quotidiane, morte prematura.

La patologia è riconosciuta come malattia rara, appartenente al codice di esenzione RCG130 "Amilodosi Sistemiche".

Registrazione di patisiran

Con Determina AIFA del 15 gennaio 2020 patisiran è stato registrato per il trattamento dell'amiloidosi ereditaria mediata dalla transtiretina (amiloidosi hATTR) in pazienti adulti affetti da polineuropatia allo stadio 1 o stadio 2.

AIFA ne ha riconosciuto l’innovatività e quindi l’inserimento nel fondo dei farmaci innovativi non oncologici, con periodo di innovatività dal 31-01-2020 al 30-01-2023 (Legge Bilancio 2017).

Prima dell’autorizzazione all’immissione in commercio, il farmaco era richiedibile mediante accesso al Fondo Aifa 5% (Legge 326/2003). Il Fondo è stato istituito per l’accesso dedicato a farmaci orfani per il trattamento di malattie rare, farmaci che rappresentano una speranza di terapia in attesa della registrazione.

Meccanismo d’azione

L’amiloidosi hATTR è causata dalla proteina plasmatica transtiretina (TTR). Si tratta di una proteina prodotta principalmente dal fegato e deputata al trasporto della vitamina A e della tiroxina. 

Nelle persone affette da questa malattia, la presenza di una mutazione favorisce il misfolding della proteina, che di conseguenza aggrega a livello extracellulare formando depositi di amiloide.  L’amiloide può accumularsi nei nervi, nel cuore e in altre sedi del corpo, impedendo loro di funzionare come dovrebbero.

Primo farmaco al mondo che sfrutta il meccanismo della RNAi interference, patisiran è un acido ribonucleico a doppio filamento (siRNA) che degrada specificamente il mRNA della TTR, sia mutante sia wild-type.

Patisiran è formulato sotto forma di nanoparticelle lipidiche il cui scopo è distribuire il siRNA agli epatociti, la fonte primaria della proteina TTR presente nella circolazione. Attraverso un processo naturale, che prende il nome di interferenza dell’RNA (RNAi), patisiran provoca la degradazione catalitica dell’mRNA di TTR nel fegato, con conseguente riduzione nei livelli sierici della proteina TTR.

Ciò comporta una minore quantità della proteina TTR nel sangue in grado di formare l’amiloide e, di conseguenza, una riduzione degli effetti di questa malattia.

Posologia e somministrazione

La dose raccomandata di patisiran è 300 microgrammi per kg di peso corporeo, somministrata mediante infusione endovenosa una volta ogni 3 settimane, solitamente nell’arco di 80 minuti. Per i pazienti con peso ≥100 kg, la dose massima raccomandata è 30 mg.

Monitoraggio e farmacovigilanza

La prescrizione e somministrazione del farmaco prevede un monitoraggio mediante i Registri AIFA

La scheda di monitoraggio è disponibile a far data del 31/1/2020 su piattaforma web di AIFA.

L’importanza della corretta e completa compilazione della scheda di monitoraggio è alla base non solo della appropriatezza prescrittiva, ma anche della puntuale tracciabilità delle informazioni al fine di permettere alle strutture sanitarie pubbliche l’accesso al Fondo dei farmaci innovativi e gestire eventuali accordi di rimborsabilità condizionata (MEA).

Aspetti economici

Il trattamento per un ciclo di terapia di un paziente di 80 kg di peso corporeo corrisponde a 24 mg di patisiran; questo implica l’utilizzo di 3 fiale da 10 mg, con un costo Ivato totale di 15.480 euro.

Il fondo innovativo non oncologico introdotto nel 2017 è un fondo per il concorso al rimborso alla Regioni per l’acquisto di farmaci innovativi. La tracciabilità delle dispensazioni/somministrazioni e delle confezioni acquistate è indispensabile per la puntuale rendicontazione e per il ripiano alle Regioni.

Conclusioni

Patisiran rappresenta senza dubbio un importante traguardo nell’ambito della cura delle malattie rare mediante terapia di silenziamento genico, un approccio innovativo che potrà cambiare nel futuro la storia di alcune patologie rare fornendo una soluzione terapeutica al paziente.

Patisiran si è dimostrato in grado di migliorare le manifestazioni patologiche della hATTR, garantendo pienamente i requisiti di sicurezza ed efficacia previsti prima da EMA e poi dall’AIFA, testimoniando ancora una volta il valore inestimabile della ricerca e aprendo alla ulteriore strategia terapeutica di una possibile somministrazione al domicilio, dopo iniziali cicli in ambiente ospedaliero.

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