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La Rivista Italiana delle Malattie Rare
Aglaia Vignoli1, Ilaria Viganò2, Angela Peron3
1SC Neuropsichiatria Infantile, ASST GOM Niguarda – Dipartimento di Scienze della Salute, Università degli Studi di Milano; 2 Centro Epilessia, ASST Santi Paolo Carlo, Milano; 3 SC Anatomia Patologica e Genetica Medica, ASST Santi Paolo Carlo,Milano; Division of Medical Genetics, Department of Pediatrics, University of Utah, USA

Sindrome CDKL5 e sindromi Rett-like

 

Giunge alla nostra osservazione all’età di due anni M.L., primogenita con anamnesi familiare muta per patologie di interesse neurologico e genetico, per una forma di epilessia farmacoresistente. La paziente ha presentato un’epilessia con crisi esordite a 2 mesi, farmacoresistenti e polimorfe (crisi miocloniche, toniche, spasmi e crisi focali). Dopo la comparsa delle crisi si sono osservati ipotonia globale, ritardo dello sviluppo psicomotorio e comparsa di stereotipie manuali (hand-clapping). La RMN encefalo era nella norma, come gli esami metabolici. All’età di 10 mesi aveva effettuato pannello NGS comprendente i geni MECP2, FOXG1, CDKL5, MEF2C, PCDH19, SCN1A, con riscontro di mutazione troncante del gene CDKL5.

Attualmente M.L. ha 5 anni: presenta una discreta interazione con l’esaminatore, sorride e vocalizza. Mantiene la posizione seduta e la posizione statica con sostegno, rotola. Ha una modesta capacità prassica agli arti superiori, con possibilità di afferramento degli oggetti, sono tuttavia presenti stereotipie manuali a tipo hand-clapping. All’esame obiettivo si evidenziano solo sfumate anomalie minori del volto: occhi infossati, lieve ipoplasia del midface, labbro superiore a tenda e labbro inferiore carnoso, e denti spaziati (Fig. 1).

Deficit di CDKL5 e sindromi Rett-like

La sindrome di Rett (RTT) e il disturbo da deficit di CDKL5 (CDD) sono patologie rare legate al cromosoma X, caratterizzate dalla presenza di caratteristiche fenotipiche parzialmente sovrapponibili ma distinte.

La RTT è un grave disturbo del neurosviluppo che colpisce principalmente individui di sesso femminile, le cui principali caratteristiche cliniche sono riassunte nella tabella 1.

Le pazienti affette da RTT possono inoltre presentare crisi epilettiche, alterazioni del sistema gastrointestinale (stipsi, reflusso gastroesofageo), osteopenia e osteoporosi prematura. La forma classica della RTT è causata da una mutazione o una delezione intragenica in eterozigosi del gene MECP2, sul cromosoma X. Sono state successivamente identificate altre mutazioni coinvolte nella patogenesi di forme varianti, in particolare mutazioni sui geni CDKL5 sul cromosoma X e FOXG1 sul cromosoma 14. Nella maggioranza dei casi le mutazioni insorgono de novo nel paziente, non vengono quindi ereditate dal genitore.

I pazienti con CDD presentano caratteristiche parzialmente sovrapponibili alle pazienti con RTT classica, tuttavia generalmente il ritardo dello sviluppo è precoce, e l’epilessia esordisce prima dei 3 mesi, con crisi di diversi tipi scarsamente responsive alla terapia. In una prima fase i pazienti mostrano un elettroencefalogramma (EEG) ai limiti di norma o con scarse anomalie. Successivamente compaiono anomalie spesso multifocali, e data l’elevata frequenza delle crisi, non è infrequente la registrazione di spasmi, crisi toniche e focali.

Sono inoltre presenti ipotonia globale, disturbi vegetativi e gastrointestinali e scarso contatto visivo.

Sindromi Rett-like

Il termine Rett-like è utilizzato per indicare i casi in cui vi è un fenotipo sovrapponibile a RTT tipica o atipica, ma in cui i criteri clinici per RTT non sono soddisfatti. Negli ultimi anni numerosi nuovi geni sono stati identificati come associati a RTT atipica o a sindromi Rett-like; tra questi, molti sono stati precedentemente associati a ritardo di sviluppo ed epilessia, in diversi pazienti inoltre sono state riscontrate varianti patogenetiche in geni responsabili di encefalopatie epilettiche.

Dal punto di vista clinico, questi risultati consentono una migliore comprensione del panorama genetico della RTT atipica e delle sindromi Rett-like.

Diagnosi

La diagnosi di RTT/Rett-like è in prima battuta una diagnosi clinica, basata sulla storia, sull’esame obiettivo del paziente e sui criteri diagnostici descritti nel 2002 e revisionati nel 2010.

La diagnosi può essere confermata attraverso indagini molecolari volte ad identificare varianti causative. Indagini molecolari come NGS, pannelli di geni o il sequenziamento dell'intero esoma/genoma, permettono di confermare ed integrare la diagnosi clinica con una diagnosi genetica. In particolare, indagare accuratamente il fenotipo clinico del paziente è fondamentale per correlare i risultati derivanti dall’analisi genetica. Questo approccio permette di implementare il numero di geni candidati per le sindromi Rett-like, attualmente più di 70.

Trattamento e prospettive future

Come per molte altre malattie rare ad eziologia genetica, i clinici impegnati nella cura dei pazienti con CDD e sindromi Rett-like si trovano ad utilizzare trattamenti sintomatici per la condizione del singolo paziente. Generalmente vengono utilizzate terapie antiepilettiche, farmaci per i disturbi gastrointestinali e per i disturbi del sonno. La presa in carico neuropsichiatrica è incentrata sugli aspetti riabilitativi, sia per quanto riguarda la problematica neuro-motoria sia per gli aspetti relazionali.

A livello internazionale, sono in corso alcuni trial per i pazienti con CDD, soprattutto per la cura dell’epilessia (ad es. con ganaxolone).

Esistono diverse associazioni che sostengono le famiglie di bambini affetti da queste condizioni: CDKL5 - Insieme verso la cura Onlus, AIRett - Associazione Italiana Sindrome di Rett Onlus, Pro Rett Ricerca - Associazione per la Ricerca sulla Sindrome di Rett Onlus.

 

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