Ipertensione arteriosa polmonare: stato dell’arte delle terapie...

L’ipertensione arteriosa polmonare (IAP) è una condizione grave e progressiva che necessita di trattamenti farmacologici specifici per migliorare i sintomi, rallentare la progressione della malattia e aumentare la sopravvivenza. L’algoritmo terapeutico (1), presentato al settimo Simposio Mondiale sull’Ipertensione Polmonare, prevede una strategia di combinazioni terapeutiche dirette verso bersagli differenti in funzione del rischio di gravità della patologia (Fig. 1).

Antagonisti recettoriali dell’endotelina

Gli antagonisti recettoriali dell’endotelina (ERA) bloccano i recettori dell’endotelina-1, un potente vasocostrittore (Fig.2).

Bosentan è il primo ERA approvato per il trattamento della IAP, blocca entrambi i recettori delle endoteline ETA ed ETB, riducendo la pressione polmonare.

Ambrisentan, invece, è selettivo per ETA, riduce la vasocostrizione mantenendo la produzione dei vasodilatatori ossido nitrico e prostaciclina mediata dal recettore ETB. Macitentan, un ERA di seconda generazione, ha una durata d’azione più lunga e ha mostrato di ridurre il rischio di eventi correlati alla IAP del 45%. Studi clinici hanno dimostrato che questi farmaci migliorano la capacità di esercizio e ritardano la progressione della malattia, con differenze negli effetti collaterali e nelle interazioni epatiche (2,3,4).

Inibitori della fosfodiesterasi di tipo 5 e stimolanti guanilato-ciclasi solubile

Gli inibitori della fosfodiesterasi di tipo 5 (PDE5), come sildenafil e tadalafil, favoriscono la vasodilatazione polmonare e la riduzione della pressione inibendo l’enzima PDE5, che degrada il GMP ciclico (cGMP) come rappresentato in figura 2.

Gli inibitori della PDE5 sono particolarmente efficaci nel migliorare la capacità di esercizio (5,6). Inoltre, tadalafil, ha una durata d’azione più lunga, consentendo una somministrazione giornaliera unica che può migliorare l'aderenza al trattamento.

Riociguat invece, è un vasodilatatore con un duplice meccanismo d'azione, sensibilizza la guanilato-ciclasi solubile (sGC) all’ossido nitrico (NO) endogeno stabilizzando il legame NO-sGC e inoltre, stimola direttamente sGC indipendentemente da NO aumentando la generazione di cGMP e migliorando in misura significativa l'emodinamica vascolare polmonare e la capacità di esercizio fisico.

Analoghi della prostaciclina e agonisti dei recettori prostanoidi IP

Gli analoghi della prostaciclina, come epoprostenolo, inducono vasodilatazione e inibiscono la proliferazione delle cellule muscolari lisce (Fig.2). Epoprostenolo ha una brevissima emivita (3-5 minuti) e deve essere somministrato per infusione endovenosa continua con monitoraggio del paziente per il rischio di sviluppare infezioni. Treprostinil, invece, con una durata d’azione di 3-4 ore, è disponibile in formulazioni endovenose e sottocutanee, offrendo maggiore flessibilità e maneggevolezza. Iloprost, somministrato per via inalatoria, riduce gli effetti indesiderati, ma è meno potente e il suo utilizzo è riservato ai pazienti che non tollerano le forme infusionali.

Un’altra molecola in grado di agire come agonista sui recettori prostanoidi IP è selexipag, farmaco ad assunzione orale che induce la vasodilatazione delle arterie polmonari e l’inibizione della proliferazione delle cellule muscolari lisce riducendo la resistenza vascolare polmonare (RVP) e migliorando la capacità di esercizio. In recenti studi e metanalisi, selexipag ha dimostrato di ridurre significativamente la mortalità e il rischio di progressione della malattia del 52% migliorando la qualità della vita dei pazienti trattati entro i 6 mesi dalla diagnosi (7,8) (Fig. 2).

Prospettive future

Nonostante i progressi terapeutici, la IAP continua a rappresentare una sfida clinica importante.

Nuove terapie sono in fase di sperimentazione e tra queste sta riscontrando grande successo sotatercept, il primo inibitore del segnale dell’attivina. L'aggiunta di sotatercept all'armamentario terapeutico ha portato un notevole ottimismo, in quanto è il primo trattamento ad agire su una via completamente nuova in quasi due decenni rendendo percorribile una terapia di combinazione completa. È in grado di agire come trappola di ligandi per le attivine e i fattori di crescita correlati, contribuendo a riequilibrare le vie di segnalazione che promuovono e inibiscono la crescita. Dai risultati ad oggi disponibili si evidenzia la sua efficacia nel migliorare la capacità di esercizio dopo 24 settimane (9), ma non solo, sotatercep ha portato anche miglioramenti significativi della pressione media dell'arteria polmonare rispetto al basale (-13,9 mmHg), della resistenza vascolare polmonare (-254,8 dyn-s-cm-5), della pressione atriale destra media (-2,7 mmHg) e della funzione del cuore destro (10).

Tuttavia, gli studi a lungo termine sono ancora in corso e saranno importanti per comprendere meglio i benefici complessivi e il profilo di sicurezza di questo farmaco.

Conclusioni

Sebbene i trattamenti attuali abbiano migliorato la prognosi e la qualità della vita, molte sfide rimangono da affrontare. La ricerca clinica in corso promette l’emergere di trattamenti sempre più mirati e personalizzati, migliorando ulteriormente la gestione della IAP e la qualità della vita dei pazienti.

Bibliografia

1. Chin KM, Gaine SP, Gerges C, et al. Treatment algorithm for pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J. 2024; in press: 2401325.
2. Christopher JV, John GC. Bosentan in the treatment of pulmonary arterial hypertension with the focus on the mildly symptomatic patient. Vasc Health Risk Manag. 2009:5:607-19.
3. Nazzareno G, Horst O, Ronald JO, et al. Ambrisentan for the treatment of pulmonary arterial hypertension: results of the ambrisentan in pulmonary arterial hypertension, randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter, efficacy (ARIES) study 1 and 2. Circulation. 2008;117(23):3010-9.
4. Tomás P, Igor A, Richard C, et al. Macitentan and morbidity and mortality in pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med. 2013;369(9):809-18.
5. Lewis JR, David BB, Thomas RF, et al. Long-term treatment with sildenafil citrate in pulmonary arterial hypertension: the SUPER-2 study. Chest. 2011;140(5):1274-1283.
6. Ronald JO, Bruce HB, Nazzareno G, et al. Tadalafil for the treatment of pulmonary arterial hypertension: a double-blind 52-week uncontrolled extension study. J Am Coll Cardiol. 2012;60(8):768-74.
7. Chen M, Lai Y, Chen R, et al. Efficacy and safety of selexipag, an oral prostacyclin receptor agonist for the treatment of pulmonary hypertension: A meta-analysis. Pulm Pharmacol Ther. 2022;72:102100.
8. Olivier S, Richard C, Kelly MC, et al. Selexipag for the Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension. N Engl J Med. 2015;373(26):2522-33.
9. Marius MH, David BB, H Ardeschir G, et al. Phase 3 Trial of Sotatercept for Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension. N Engl J Med. 2023;388(16):1478-1490.
10. Souza R, Badesch DB, Ghofrani HA, et al. Effects of sotatercept on haemodynamics and right heart function: analysis of the STELLAR trial. Eur Respir J. 2023; 62: 2301107.