Malattie rare e trapianto: dalla selezione del ricevente alla...

Curare le malattie rare con il trapianto

Nell’ambito del trapianto di organi, l’immaginario collettivo richiama spesso scenari di emergenza, liste d’attesa e interventi salvavita. È invece meno immediatamente riconosciuta la rilevanza delle malattie rare tra le cause di insufficienza d’organo che portano al trapianto, soprattutto in età pediatrica. Un’analisi italiana, basata sui dati del Registro Trapianti del Centro Nazionale Trapianti (CNT), ha esaminato quasi 49.400 pazienti trapiantati tra il 2002 e il 2019, evidenziando come su 128 patologie responsabili di trapianto, 117 risultavano classificate come malattie rare (1). Questo dato non consente di stimare direttamente la percentuale di trapianti dovuti a malattie rare, specialmente negli adulti; indica però che queste patologie sono molto rappresentate fra le diagnosi che portano al trapianto. Il dato è ancora più significativo nella popolazione pediatrica. I pazienti trapiantati in età evolutiva sono il 5,6% del totale. Tra loro, il 92,7% aveva una malattia rara e il 61,1% una condizione monogenica (1). Nel trapianto pediatrico, quindi, la malattia rara è la norma, con implicazioni dirette sulla diagnostica, sulla selezione del candidato all’intervento e sulla pianificazione del follow-up.

Il razionale clinico del trapianto nelle malattie rare

Le cause che conducono al trapianto in presenza di una malattia rara non sono uniformi, e questa distinzione ha ricadute concrete sulla logica dell’intervento e sulle aspettative di esito.

In molti casi il trapianto svolge una funzione sostitutiva: l’organo bersaglio ha raggiunto uno stadio di insufficienza irreversibile e l’intervento ne sostituisce la funzione. È il modello prevalente nella sindrome di Alport, nella malattia di Fabry o in diverse nefropatie congenite (2). In altri casi il trapianto assume un significato metabolico-correttivo: sostituendo l’organo sede del difetto enzimatico si interviene sul meccanismo patogenetico primario (3). È il caso di numerose patologie metaboliche che coinvolgono enzimi epatici; in questo scenario il fegato trapiantato fornisce l’enzima deficitario. Questa distinzione è clinicamente essenziale: in alcuni pazienti il trapianto corregge il difetto di base; in altri sostituisce l’organo danneggiato senza arrestare la progressione della malattia, che richiede pertanto sorveglianza attiva e terapia specifica anche nelle fasi post-trapianto. Il percorso del paziente affetto da malattia rara candidato al trapianto è illustrato nella figura 1.

Le indicazioni organo per organo

Le indicazioni al trapianto nelle malattie rare rientrano in tre grandi categorie: le malattie genetico-metaboliche, le sindromi malformative o genetiche non metaboliche, e le patologie autoimmuni o immunomediate. Questa classificazione è clinicamente utile perché distingue le condizioni in cui il trapianto sostituisce un organo irreversibilmente danneggiato da quelle in cui l’intervento corregge almeno in parte il difetto patogenetico di base. Le principali indicazioni sono riassunte nella tabella 1.

La popolazione pediatrica

I bambini trapiantati per malattia rara sono una popolazione distinta poiché il trapianto si inserisce in una traiettoria di crescita e sviluppo. Nelle patologie metaboliche l’intervento può prevenire nuove crisi, stabilizzare la crescita e migliorare la qualità di vita, ma non recupera i danni neurologici già presenti. Sono quindi cruciali una diagnosi precoce, lo screening genetico e una corretta tempistica trapiantologica. Il follow-up deve verificare non solo la funzione dell’organo trapiantato, ma anche includere valutazioni neuropsicologiche, nutrizionali, riabilitative e psicosociali. Particolare attenzione va riservata alla transizione verso l’età adulta, una fase vulnerabile che richiede programmi strutturati, educazione all’autogestione e continuità tra équipe pediatriche e centri per adulti. Tutto questo percorso dovrebbe avvenire con la collaborazione tra centri trapianto e centri di riferimento per le malattie rare.

Follow-up post-trapianto

La gestione post-trapianto del malato raro deve integrare la sorveglianza trapiantologica standard e il monitoraggio della malattia di base. Oltre alla funzione dell’organo trapiantato, ai livelli degli immunosoppressori e alla prevenzione delle infezioni opportunistiche, vanno valutate anche le complicanze sistemiche della patologia originaria. Ad esempio, nella malattia di Fabry può essere indicata la prosecuzione della terapia enzimatica sostitutiva e nelle malattie metaboliche ereditarie è necessario mantenere un follow-up biochimico specialistico. Il modello più appropriato è quindi condiviso e dovrebbe includere il centro trapianti, lo specialista di malattia rara, il genetista clinico, il pediatra o l’internista di riferimento e, quando necessario, un supporto psicologico e riabilitativo.

Il donatore con malattia rara

Un tema importante, anche se meno esplorato, riguarda il paziente affetto da una malattia rara come potenziale donatore. In questo ambito, la diagnosi di malattia rara non deve essere considerata una controindicazione assoluta: il giudizio deve basarsi sulla valutazione individuale del rischio di trasmissione di patologia, della funzione dell’organo e del beneficio atteso per il ricevente. I principi operativi sono riassunti nella figura 2 (4).

L’esperienza italiana indica che circa l’80% degli organi provenienti da donatori con malattia rara può risultare idoneo con rischio standard o trascurabile, il 14% utilizzabile con un rischio non standard accettabile e il 7% inaccettabile (5). Restano condizioni inaccettabili per il rischio troppo elevato come le malattie prioniche e alcune patologie neoplastiche. Nei casi complessi è indicato il supporto di panel di esperti identificati a livello nazionale.

Registri, reti e infrastrutture

L’analisi del Registro Trapianti del CNT ha confermato il valore dei dati nel descrivere il peso delle malattie rare nel trapianto, soprattutto in età pediatrica, ma ha anche evidenziato limiti nella codifica diagnostica. In circa un quinto dei casi, la diagnosi responsabile del trapianto non era pienamente definita, rendendo prioritaria l’integrazione tra il Registro Trapianti, il Registro Nazionale Malattie Rare e la diagnostica genetica.

A livello europeo, le European Reference Networks rappresentano la principale infrastruttura per la presa in carico delle malattie rare, favorendo la consulenza tra centri esperti e la condivisione di percorsi diagnostico-terapeutici. Nel campo trapiantologico pediatrico, iniziative come TransplantChild (6) e il registro CERTAIN mirano a raccogliere dati multicentrici, armonizzare il follow-up e migliorare la transizione dall’età pediatrica a quella adulta.

Prospettive future

Il confine tra terapia medica avanzata e trapianto è in evoluzione. Farmaci anticomplementari nella sindrome emolitico-uremica atipica, terapia enzimatica sostitutiva e chaperon nella malattia di Fabry, nonché terapie geniche per alcune malattie rare stanno modificando la storia naturale di condizioni che, in passato, conducevano più spesso all’insufficienza d’organo. Parallelamente, la perfusione ex vivo e gli algoritmi predittivi per l’allocazione e il follow-up potranno migliorare l’impiego degli organi disponibili.

Conclusione

Il trapianto di organo solido continua ad essere una terapia salvavita per numerose malattie rare. I dati italiani documentano il peso delle malattie rare nello spettro delle indicazioni trapiantologiche, soprattutto in età pediatrica.

La rarità della diagnosi non è l’elemento decisivo: contano la selezione del candidato, la comprensione del meccanismo patogenetico, la valutazione multisistemica e la continuità del follow-up.

Per il sistema italiano, le priorità sono l’integrazione tra i registri trapiantologici e i registri di malattia rara, il rafforzamento delle reti tra i centri trapianto e i centri di riferimento per le malattie rare, la strutturazione di programmi di transizione, la valutazione genetica di candidati e donatori familiari e la raccolta prospettica di dati multicentrici. Solo così sarà possibile garantire equità di accesso, uso appropriato degli organi e valutazione rigorosa delle nuove terapie.

Bibliografia

1. Vaisitti T, Peritore D, Magistroni P, et al. The frequency of rare and monogenic diseases in pediatric organ transplant recipients in Italy. Orphanet J Rare Dis. 2021;16(1):374.
2. Gillion V, Devresse A, Olinger E, et al. Monogenic Kidney Diseases in Kidney Transplantation. Kidney Int Rep. 2024;9(3):549-568.
3. Smith SK, Miloh T. Pediatric Liver Transplantation. Clin Liver Dis. 2022;26(3):521-535.
4. Peritore D, Trapani S, La Rocca V, et al. Rare Disease Patients as Potential Organ Donors. Transplant Proc. 2020;52(5):1522-1524.
5. Dallapiccola B, Moriconi S, Rugge M, et al. Organ donation from patients with a rare disease is often safe: the italian guidelines. Clin Transplant. 2022;36(9):e14769.
6. Benetti E, Peruzzi L. TransplantChild: la rete europea di riferimento per i trapianti. Riv Ital Delle Mal Rare. 2026;(1):36-37.