Omaveloxolone: una nuova frontiera nel trattamento dell’atassia...

L’atassia di Friedreich (FRDA) è una malattia genetica rara autosomica recessiva che interessa principalmente il sistema nervoso centrale e il cuore. Esordisce durante l’infanzia o l’adolescenza, manifestandosi con una perdita progressiva della coordinazione motoria, disturbi dell’equilibrio, disartria, complicanze cardiache e diabete mellito. La patologia è causata da una mutazione del gene FXN, responsabile della sintesi della frataxina, una proteina fondamentale per il corretto funzionamento mitocondriale, la cui carenza altera l’omeostasi del ferro, compromette la produzione di ATP mitocondriale e riduce la capacità di risposta allo stress ossidativo (Fig. 1). La progressione della malattia porta spesso alla perdita dell’autonomia motoria entro il terzo decennio di vita, mentre le complicanze cardiache rappresentano la principale causa di mortalità (1).

La FRDA colpisce circa 1 persona ogni 20.000–50.000 nel mondo. In Italia, la prevalenza stimata è di circa 1,07 casi ogni 100.000 abitanti. Classificata come malattia ultrarara e altamente invalidante, la FRDA porta alla perdita dell’autonomia motoria, con necessità di ricorrere alla sedia a rotelle entro 10–15 anni dall’esordio: l’aspettativa di vita media è di 37 anni (2).

Fino al 2023, la gestione della FRDA era esclusivamente sintomatica, comprendendo fisioterapia, trattamento delle complicanze cardiache e controllo del diabete mellito associato. Nessuna terapia disponibile era infatti in grado di modificare il decorso della malattia o rallentarne la progressione.

Omaveloxolone: efficacia e sicurezza

Nel 2023, la Food and Drug Administration (FDA) ha approvato omaveloxolone (Fig. 2) come prima terapia specifica per il trattamento dell’atassia di Friedreich. Nel febbraio 2024, il farmaco ha ricevuto l’autorizzazione anche dalla European Medicines Agency (EMA). Di conseguenza, l’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) ne ha reso disponibile l’accesso precoce tramite l’inserimento nell’elenco dei medicinali erogabili ai sensi della Legge 648/1996, permettendo la prescrizione a pazienti di età pari o superiore a 16 anni (3).

Omaveloxolone è un attivatore del fattore di trascrizione Nrf2, che svolge un ruolo chiave nella regolazione della risposta cellulare allo stress ossidativo. Il farmaco agisce favorendo la traslocazione di Nrf2 nel nucleo e l’attivazione di geni antiossidanti. Questo meccanismo contribuisce a ridurre lo stress ossidativo, migliorare la funzione mitocondriale e contrastare la neurodegenerazione.

L’efficacia del farmaco è stata dimostrata nello studio randomizzato MOXIe, che ha coinvolto pazienti tra i 16 e i 40 anni. Dopo 48 settimane, i pazienti trattati con omaveloxolone hanno mostrato un miglioramento medio di 2,4 punti nella scala mFARS (Modified Friedreich’s Ataxia Rating Scale) rispetto al placebo, indicando un rallentamento della progressione della malattia (4).

Una revisione pubblicata nel 2024 ha evidenziato alcuni limiti dello studio MOXIe, tra cui il basso numero di pazienti (circa 160), dati incompleti a causa della pandemia COVID-19 e scarsa rappresentatività di individui con forme gravi. Inoltre, il beneficio clinico è risultato maggiore nei pazienti più giovani (5).

Omaveloxolone presenta un profilo di sicurezza favorevole; tuttavia, i dati provenienti sia dagli studi clinici sia dai report di farmacovigilanza post-marketing, raccolti nel database EudraVigilance, hanno evidenziato diverse reazioni avverse di rilievo.

Tra gli eventi avversi più comunemente riportati figurano (6):

• incremento delle transaminasi epatiche (ALT e AST), osservato in oltre il 50% dei pazienti nei primi tre mesi di trattamento
• aumento del peptide natriuretico di tipo B (BNP), biomarcatore di stress cardiaco
• disturbi gastrointestinali (nausea, vomito, diarrea), cefalea, astenia e dolore muscolo-scheletrico.

Costo della terapia

Il costo annuale del trattamento con omaveloxolone è stimato intorno ai 340.000 €/paziente, sulla base dei prezzi di riferimento statunitensi attualmente applicati anche in Italia, in attesa della definizione del prezzo rimborsabile da parte di AIFA. Attraverso la Legge 648/1996, il farmaco è attualmente disponibile tramite un programma di accesso precoce, che consente l’erogazione gratuita ai pazienti eleggibili, con il costo interamente sostenuto dal Servizio Sanitario Nazionale.

Questa modalità di accesso, sebbene cruciale per garantire tempestività terapeutica in patologie rare e ad elevato impatto clinico, può generare criticità in termini di sostenibilità economica, soprattutto in caso di ampliamento della popolazione trattata e in assenza di una rapida conclusione del processo negoziale.

Se negli Stati Uniti i prezzi dei farmaci sono determinati dal mercato e gravano direttamente sui pazienti o sulle compagnie assicurative, il modello italiano prevede una negoziazione centralizzata dei prezzi da parte di AIFA, finalizzata a garantire equità di accesso e sostenibilità del sistema pubblico. Tuttavia, tale processo può richiedere tempi prolungati, talvolta superiori a 12 mesi. In situazioni cliniche urgenti, come nel caso delle malattie rare, si ricorre alla Legge 648/1996, che consente l’immediata disponibilità del farmaco, ma a prezzi non ancora negoziati (3).

Conclusione

Omaveloxolone rappresenta una novità significativa per i pazienti con FRDA, offrendo per la prima volta una possibilità concreta di rallentare la progressione della malattia. L’introduzione di una terapia ad alto costo in una condizione rara richiede una riflessione attenta: sarebbe auspicabile una negoziazione del prezzo più rapida, per garantire un accesso tempestivo al farmaco e migliorare la sostenibilità del sistema sanitario. Inoltre, sono necessarie valutazioni cliniche prospettiche a lungo termine per confermare la durabilità dell’efficacia, monitorare la sicurezza nel tempo e supportare decisioni regolatorie, cliniche ed economiche.

Bibliografia

1. Reetz K, Lischewski SA, Dogan I, et al. Friedreich's ataxia-a rare multisystem disease. Lancet Neurol. 2025;24(7):614-624.
2. https://www.osservatoriomalattierare.it/malattie-rare/atassia-di-friedreich
3. AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO, determina 5 luglio 2024, Inserimento del medicinale «Skyclarys», a base di omaveloxolone, nell'elenco istituito, ai sensi della legge 23 dicembre 1996, n. 648, per il trattamento dell'atassia di Friedreich negli adulti e negli adolescenti di eta' pari o superiore a sedici anni. (Determina n. 186/2024). (24A03525)
4. Lynch DR, Chin MP, Delatycki MB, et al. Safety and Efficacy of Omaveloxolone in Friedreich Ataxia (MOXIe Study). Ann Neurol. 2021;89(2):212-225.
5. Umrao A, Pahuja M, Chatterjee NS. Safety and efficacy of omaveloxolone v/s placebo for the treatment of Friedreich's ataxia in patients aged more than 16 years: a systematic review. Orphanet J Rare Dis. 2024;19(1):495.
6. Banca dati europea di segnalazione di sospette reazioni avverse ai farmaci: https://www.adrreports.eu/it/index.html