Pegcetacoplan in pazienti con EPN: l’esperienza italiana in...

Il panorama terapeutico dell’emoglobinuria parossistica notturna (EPN) ha visto negli ultimi anni una notevole espansione nella ricerca di nuovi farmaci, con l’obiettivo di raggiungere una inibizione sempre più efficace del complemento e di poter offrire una qualità di vita sempre migliore a questa categoria di pazienti. Uno di questi farmaci è pegcetacoplan, inibitore prossimale del complemento, indicato per pazienti con anemia persistente dopo almeno 3 mesi di trattamento con un inibitore distale del complemento (1).

Lo studio italiano

Grazie alla preziosa collaborazione tra 17 centri italiani (Fig. 1) coinvolti nella gestione di pazienti affetti da EPN, è stato possibile analizzare i dati di real-world sull’utilizzo di pegcetacoplan nel nostro paese (2).

Sono stati inclusi nello studio 22 pazienti che avevano iniziato il trattamento con pegcetacoplan tra gennaio 2019 ed aprile 2024 con uso compassionevole (precedente alla determina Aifa del 2022) (3) e uso commerciale. Poco più della metà dei pazienti arruolati aveva una diagnosi di EPN classica, mentre i restanti avevano una diagnosi di EPN nel contesto di altra malattia ematologica (aplasia midollare, mielodisplasia o malattia mieloproliferativa cronica). Prima di iniziare pegcetacoplan, tutti i pazienti erano in trattamento con un inibitore distale del complemento, ed i principali motivi del cambio farmaco sono risultati “la persistente anemia” (con o senza trasfusione dipendenza), “l’emolisi extravascolare” e “l’inadeguata risposta al trattamento in corso” (mancata risposta o risposta minore nel 72% dei pazienti) (4). Tutti i pazienti hanno ricevuto pegcetacoplan per almeno 3 mesi, e i risultati sono stati valutati a 2 (22 pazienti), 4 (19 pazienti) e 6 mesi (16 pazienti) di trattamento (Fig. 2).

Il tasso globale di risposte accettabili (“buona”, “maggiore” o “completa”) (4) della corte studiata è stato del 95.4% a 2 mesi, 94.7% a 4 mesi e 93.7% a 6 mesi, il che dimostra che la risposta a pegcetacoplan è stata precoce e stabile nel tempo. Più nel dettaglio, il livello mediano di emoglobina raggiunto in corso di trattamento con pegcetacoplan è risultato essere di 3.5 g/dl superiore rispetto al livello basale a ciascun time point valutato.

Allo stesso modo il livello di latticodeidrogenasi e la conta assoluta dei reticolociti si sono significativamente ridotti in corso di trattamento, rientrando nei limiti di normalità. Non sono stati registrati episodi di trombosi. Sono invece stati riportati episodi di breakthrough emolisi (BTH) in 6 pazienti (27%), gestiti, a seconda del singolo caso, con supporto trasfusionale o terapia aggiuntiva inclusa la modifica della frequenza di somministrazione di pegcetacoplan e/o l’aggiunta di un secondo inibitore.

Globalmente, 4 pazienti (18%) hanno interrotto il trattamento con pegcetacoplan, per ragioni non imputabili al farmaco in due casi, per BTH clinicamente rilevante in un caso e per reazione nel sito di iniezione nell’ultimo caso.

Il confronto con altri studi internazionali

I risultati della real-world italiana sono in linea con quelli dello studio registrativo PEGASUS (5) in termini di incremento sostenuto e duraturo del livello di emoglobina e di riduzione del fabbisogno trasfusionale, ma ne differiscono per un tasso più elevato di BTH (27% vs 10%).

Va però sottolineato che gli studi di real-world non dovrebbero essere comparati con i trial clinici, in primis per le differenti caratteristiche dei pazienti arruolati. Pertanto, risulta più appropriato comparare i risultati della real-world italiana con quelli di altre due real-world sull’utilizzo di pegcetacoplan recentemente pubblicate, quella condotta negli Stati Uniti d’America (USA) (6) e quella condotta in Francia e Inghilterra (UK/FR) (7).

I risultati della real-world italiana sono sovrapponibili a quelli delle altre due real-world in termini di risposte al trattamento con pegcetacoplan. Quanto al tasso di BTH il dato è sovrapponibile tra la real-world italiana e quella UK/FR, mentre non sarebbero state registrate BTH nella real-world USA.

Conclusioni

Lo studio di real-world italiano ha confermato l’efficacia di pegcetacoplan e la tollerabilità da parte del paziente, senza evidenza di eventi avversi gravi né complicanze trombotiche o infettive.

Occorre tenere bene a mente che l’efficace inibizione dell’emolisi da parte di pegcetacoplan si traduce inevitabilmente in un significativo incremento della percentuale di cellule PNH a rischio di emolisi qualora dovesse verificarsi una inadeguata inibizione del complemento (8). Pertanto, è fondamentale, per i pazienti candidati a questo trattamento, la stretta aderenza alle modalità e frequenza di somministrazione, per ridurre al minimo il rischio di BTH farmacocinetica.

In ultimo, ma non per importanza, a differenza degli inibitori distali del complemento, per pegcetacoplan è necessaria una profilassi vaccinale per Streptococcus pneumoniae e Haemophilus influenzae oltre che per Neisseria meningitidis.

Bibliografia

1. Riassunto delle caratteristiche del prodotto. Aspaveli.
2. Metafuni E, Brioschi FA, Patriarca A, et al. Real-world evidence of pegcetacoplan in patients with paroxysmal nocturnal haemoglobinuria: A nationwide Italian study. Br J Haematol. 2025;206(4):1246-1249.
3. Determina AIFA n. 532/2022.
4. Risitano AM, Marotta S, Ricci P, et al. Anti-complement Treatment for Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria: Time for Proximal Complement Inhibition? A Position Paper From the SAAWP of the EBMT. Front Immunol. 2019;10:1157.
5. Hillmen P, Szer J, Weitz I, et al. Pegcetacoplan versus eculizumab in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. N Engl J Med. 2021;384(11):1028–37.
6. Mulherin B, Shenoy A, Arnett L, et al. Real-World Study of US Adults with Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria Treated with Pegcetacoplan. Hematol Rep. 2024;16(4):669–681.
7. Griffin M, Kelly R, Brindel I, et al. Real-world experience of pegcetacoplan in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Am J Hematol. 2024;99(5):816–23.
8. Notaro R, Luzzatto L. Breakthrough Hemolysis in PNH with Proximal or Terminal Complement Inhibition. N Engl J Med, 2022;387:160-166.