Sindrome associata a SATB2 | La sindrome associata a SATB2 causa...

A., primogenito di genitori sani non consanguinei, nasce a termine da gravidanza normodecorsa. Il parto è complicato da difficoltà di progressione e inalazione di liquido tinto, per cui è necessario un breve ricovero in Terapia Intensiva Neonatale (TIN) per ossigeno- ed antibioticoterapia. I parametri auxologici sono adeguati e il successivo decorso neonatale è regolare.

A 3 anni, per ritardo nell’acquisizione delle tappe di sviluppo (ipotonia, lallazione a 8 mesi, primi passi a 2 anni, linguaggio verbale assente), viene inviato alla valutazione genetica. La crescita è regolare e non sono presenti malformazioni maggiori. A. non manifesta crisi epilettiche, anche se l’EEG mostra anomalie rolandiche. La RM encefalo evidenzia iperintensità di segnale a carico della sostanza bianca, in assenza di anomalie strutturali. Si osservano anomalie minori del volto: viso allungato, sopracciglia rade, lieve enoftalmo con rime palpebrali rivolte verso il basso, ipoplasia malare, denti spaziati con incisivi centrali superiori prominenti e micrognazia (Fig. 1).

Tramite sequenziamento NGS viene riscontrata una variante patogenetica in eterozigosi nel gene SATB2. In seguito alla diagnosi molecolare, viene rilevata alterazione del metabolismo calcio/fosforo e i genitori ricordano un ritardo della dentizione.

La sindrome associata a SATB2

La sindrome associata a SATB2 (SAS), precedentemente nota come sindrome di Glass, è un raro disordine multisistemico causato da alterazioni del gene SATB2. È caratterizzata da significativa compromissione del neurosviluppo, in particolare del linguaggio, disturbi comportamentali, anomalie craniofacciali e scheletriche.

L’acronimo del gene aiuta a ricordare le principali caratteristiche (Fig. 2).

L’incidenza stimata è di 3,5 - 4,9 su 100.000 nati vivi.

Elementi clinici di sospetto diagnostico

Ad oggi non sono stati formulati criteri clinici per la diagnosi. Oltre al ritardo psicomotorio con particolare compromissione del linguaggio, elementi di sospetto sono anomalie del palato (palato ogivale, palatoschisi, ugola bifida), anomalie dentali (incisivi superiori prominenti, affollamento dentario, ipodontia, ritardata eruzione), anomalie scheletriche (osteopenia con aumentato rischio di fratture, incurvamento delle ossa lunghe, scoliosi) ed epilessia. Sono frequenti le anomalie minori del volto, sebbene non siano sufficientemente specifiche per consentire una diagnosi gestaltica.

Sviluppo intellettivo e fenotipo comportamentale

Nei bambini affetti è presente ritardo dello sviluppo, soprattutto del linguaggio, spesso associato ad ipotonia e difficoltà nell’alimentazione. In età adulta, la disabilità intellettiva è moderata - grave, spesso con comunicazione verbale assente o limitata a pochi singoli vocaboli. Sono frequenti disturbi comportamentali (tratti autistici, iperattività, aggressività) e disturbi del sonno.

Dati auxologici

I parametri auxologici alla nascita sono generalmente nella norma. Nell’infanzia l’aumento di peso è tendenzialmente più lento rispetto alla popolazione generale. Talvolta si può osservare una restrizione di crescita pre- e post-natale, soprattutto negli individui con ampie delezioni.

Sono state costruite curve di crescita specifiche per i bambini con SAS (scaricabili dall’articolo Zarate YA et al. Growth in individuals with SATB2-associated syndrome. Am J Med Genet A. 2022;188(10):2952-2957).

Malformazioni e complicanze

La SAS non si associa a malformazioni maggiori, ad eccezione di palatoschisi (45% dei casi), talvolta con micrognazia. Circa il 70% dei soggetti affetti presenta anomalie aspecifiche al neuroimaging (es. ritardo della mielinizzazione, iperintensità della sostanza bianca), in assenza di anomalie strutturali.

La complicanza medica più frequente è l’epilessia (20% dei casi), ma alterazioni EEG sono spesso presenti anche in assenza di crisi epilettiche clinicamente riconoscibili. Complicanze neurologiche meno comuni sono andatura atassica, spasticità e iperreflessia. L’alterato metabolismo osseo predispone a demineralizzazione e, di conseguenza, a fratture patologiche.

In alcuni casi con ampie delezioni sono state segnalate anche anomalie cardiovascolari (difetti del setto, dilatazione aortica, ipertensione polmonare), genitourinarie (ipospadia, criptorchidismo) ed ectodermiche (cute sottile, tessuto sottocutaneo ridotto, capelli sottili o radi).

Prognosi

Ad oggi non è stata descritta un’aspettativa di vita ridotta rispetto alla popolazione generale.

Difetto genetico di base e counselling

Il gene SATB2 codifica per un fattore di trascrizione che regola, in particolare, lo sviluppo cerebrale, craniofacciale e dentale.

Il meccanismo patogenetico alla base della SAS può comprendere una mutazione intragenica di SATB2, o delezioni non ricorrenti in regione 2q33.1 comprendenti SATB2. Più rari sono i casi causati da traslocazioni, inversioni cromosomiche o duplicazioni con punti di rottura che interrompono il gene o ne alterano la trascrizione.

La SAS è una condizione a trasmissione autosomica dominante, tipicamente de novo. I genitori non presentano generalmente un rischio di ricorrenza aumentato, ad eccezione di riarrangiamenti cromosomici predisponenti. Sono stati segnalati alcuni rari casi di ricorrenza per presenza di mosaicismo germinale.

Sostegno

Nel nostro paese dal 2021 è attiva l’Associazione SATB2 Italia, costituita da famiglie di soggetti affetti da questa malattia rara, presentata a pagina 36 del corrente numero.

Bibliografia

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