L'assenza di prova non è prova di assenza: mastocitosi...

Maschio di 50 anni, di professione giardiniere, deceduto per shock anafilattico da puntura di imenotteri. Nota ipersensibilità da precedente reazione anafilattoide, con prescrizione di adrenalina autoiniettabile. Ricoverato in rianimazione per danno cerebrale irreversibile, è stato inizialmente valutato per desistenza terapeutica e donazione DCD III secondo Maastricht; in ottava giornata è sopravvenuta la morte encefalica, che ha convertito il percorso donativo nella modalità DBD (morte encefalica).

Secondo i criteri del Protocollo del Centro Nazionale Trapianti (CNT), è stato assegnato un rischio infettivo “non standard accettabile” per batteriemia e polmonite, in terapia antibiotica in assenza di identificazione del patogeno. Compatibilmente con l’età del donatore, sono stati offerti per i protocolli nazionali di trapianto CNT: cuore, polmoni, fegato e reni.

Nel corso di una successiva valutazione del rischio sono stati rivalutati alcuni elementi correlati alla causa di morte. In un donatore deceduto alcuni mesi prima per shock anafilattico, all’autopsia post-donazione era stata diagnosticata una mastocitosi che, tuttavia, non aveva portato alla trasmissione della malattia ai riceventi, anche dopo un follow-up prolungato. In un altro caso, invece, una donatrice con mastocitosi nota era stata giudicata a rischio inaccettabile dalla second opinion del CNT.

Nel nostro caso, l’anamnesi, l’esame obiettivo e gli esami ematochimici effettuati durante il ricovero non avevano mai sollevato il sospetto di mastocitosi.

Per ottenere ulteriori informazioni, si è deciso di effettuare d’urgenza il dosaggio della triptasi sierica (12,9 µg/L; v.n. <10), aspirato e biopsia osteomidollare (BOM) con ricerca delle mutazioni di KIT, e valutazioni istologiche estemporanee degli organi utilizzabili per il trapianto, sospendendolo in attesa dell'esito. La biopsia cardiaca è stata esclusa per impraticabilità tecnica; sono state invece effettuate le biopsie di polmone e fegato, entrambe negative per atipie o segni morfologici di mastocitosi; vista la negatività per entrambi gli organi, si è ritenuto non opportuno effettuare anche le biopsie renali. Successivamente, la BOM ha mostrato rari mastociti CD25-negativi sparsi nel parenchima, senza segni morfologici di mastocitosi, mentre la ricerca di KIT D816V nell'aspirato midollare è risultata positiva a bassa frequenza allelica.

Si è quindi confermato il rischio “non standard accettabile” infettivologico e si è proceduto al trapianto di cuore, fegato e reni, mentre i polmoni non sono stati trapiantati per la presenza di fibrosi apicale. Al follow-up i riceventi sono in apparente buona salute, senza evidenze di mastocitosi sistemica.

Diagnosi differenziale e nodi clinici

La diagnosi di mastocitosi sistemica richiede, secondo i criteri WHO/ICC, la presenza del criterio maggiore (infiltrati multifocali densi di mastociti >15 per aggregato nel midollo osseo o in altri organi extracutanei, ad eccezione del tratto gastrointestinale, linfonodi, fegato e milza) più uno minore, oppure di almeno 3 criteri minori (morfologia atipica >25% dei mastociti, mutazione di KIT (tipicamente D816V), mastociti CD25+/CD2+ nel midollo o in altri organi extracutanei, triptasi basale >20 ng/mL) (1). Nel caso descritto, non era dimostrabile alcun criterio maggiore e i criteri minori risultavano soddisfatti solo parzialmente (Tab. 1).

Il caso solleva alcuni nodi clinici

Il primo riguarda l'interpretazione della triptasi; il valore riscontrato, 12,9 µg/L, supera la soglia di 11,4 µg/L che in letteratura si associa a un aumentato rischio di disordine mastocitario clonale nei pazienti con anafilassi da imenotteri, pur restando ben al di sotto del cut-off diagnostico WHO (2).

Il secondo nodo è genetico. La mutazione KIT D816V, qui a bassa frequenza allelica, non soddisfa da sola il criterio diagnostico e può essere presente anche in assenza di malattia clonale conclamata nella variante Monoclonal mast cell activation syndrome (3).

Il terzo nodo è tecnico-procedurale, infatti la biopsia estemporanea al congelatore, unica opzione compatibile con i tempi del prelievo, non consente il pannello immunoistochimico dedicato, per cui un risultato negativo non esclude la localizzazione d'organo.

L’ultimo è invece un nodo organizzativo. In assenza di un protocollo condiviso, la definizione del rischio di trasmissione di malattia per i riceventi di trapianto rischia di ancorarsi a precedenti clinici contrastanti anziché a criteri predefiniti e riproducibili.

Conclusioni

Anche i pazienti affetti da patologie rare, note o sospette, possono essere donatori (4). Quando la diagnosi emerge nel percorso donativo, non costituisce di per sé una controindicazione, ma richiede specifici criteri di valutazione (Fig. 1). Il caso descritto mostra che questi sistemi devono includere non solo le malattie rare già note, soprattutto nel caso siano di origine genetica (5), ma anche le condizioni acquisite, riscontrate ex novo. Spesso in questi casi mancano protocolli dedicati e la diagnosi va formulata in tempi molto più stretti del consueto.

Nel caso specifico, la decisione multidisciplinare ha dovuto bilanciare l'assenza di evidenza istologica di mastocitosi con l'incertezza residua legata al lieve incremento della triptasi sierica e al riscontro di mutazioni del gene KIT in un numero limitato di cellule.

Bibliografia

1. Khoury JD, Solary E, Abla O, et al. The 5th edition of the World Health Organization Classification of Haematolymphoid Tumours: Myeloid and Histiocytic/Dendritic Neoplasms. Leukemia. 2022;36(7):1703-1719.
2. Bonadonna P, Perbellini O, Passalacqua G, et al. Clonal mast cell disorders in patients with systemic reactions to Hymenoptera stings and increased serum tryptase levels. J Allergy Clin Immunol. 2009;123(3):680-6.
3. Cilloni D, Maffeo B, Savi A, et al. Detection of KIT Mutations in Systemic Mastocytosis: How, When, and Why. Int J Mol Sci. 2024;25(20):10885.
4. Peritore D, Trapani S, La Rocca V, et al. Rare Disease Patients as Potential Organ Donors. Transplant Proc. 2020;52(5):1522-1524.
5. Dallapiccola B, Moriconi S, Rugge M, et al. Organ donation from patients with a rare disease is often safe: the Italian guidelines. Clin Transplant. 2022;36(9):e14769.