Malattia di Pompe: nuove prospettive terapeutiche Malattia di...
La terapia enzimatica sostitutiva ha cambiato la prognosi dei...
La terapia enzimatica sostitutiva ha cambiato la prognosi dei pazienti, migliorando la sintomatologia e rallentando la progressione della malattia, ma il suo grado di risposta è molto variabile. Approcci sinergici come la combinazione di ERT con piccole molecole chaperones possono potenziare l’efficacia terapeutica La terapia enzimatica sostitutiva ha cambiato la prognosi dei pazienti, migliorando la sintomatologia e rallentando la progressione della malattia, ma il suo grado di risposta è molto variabile. Approcci sinergici come la combinazione di ERT con piccole molecole chaperones possono potenziare l’efficacia terapeutica La terapia enzimatica sostitutiva ha cambiato la prognosi dei pazienti, migliorando la sintomatologia e rallentando la progressione della malattia, ma il suo grado di risposta è molto variabile. 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Approcci sinergici come la combinazione di ERT con piccole molecole chaperones possono potenziare l’efficacia terapeutica
Antonietta Tarallo1,2, Simona Fecarotta1,3 1Dipartimento di Scienze Mediche Traslazionali (DISMET), Università Federico II, Napoli; 2Telethon Institute of Genetics and Medicine (TIGEM), Pozzuoli; 2Dipartimento Materno Infantile, Azienda Ospedaliera Universitaria Federica II, Napoli
n.2 - 2024
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ricerca e innovazione
Malattia di Pompe: nuove prospettive terapeutiche
La terapia enzimatica sostitutiva ha cambiato la prognosi dei pazienti, migliorando la sintomatologia e rallentando la progressione della malattia, ma il suo grado di risposta è molto variabile. Approcci sinergici come la combinazione di ERT con piccole molecole chaperones possono potenziare l’efficacia terapeutica
La malattia di Pompe (MP) è una rara miopatia metabolica autosomica recessiva, causata dal deficit di alfa-glicosidasi acida lisosomiale (GAA), che determina accumulo di glicogeno in diversi tessuti e organi, particolarmente nel muscolo scheletrico, cardiaco e liscio. In base all’età di esordio della MP e alla gravità dei sintomi, sono riconosciute forme infantili (IOPD) e tardive (LOPD). Le forme infantili, se non trattate, sono fatali nella prima fase della vita, soprattutto quelle classiche con grave cardiomiopatia ipertrofica, mentre i fenotipi tardivi sviluppano disabilità motoria progressiva e necessità di supporto ventilatorio (1).
Strategie terapeutiche
Gli approcci terapeutici proposti negli anni si basano su strategie che mirano alla correzione di diversi aspetti coinvolti nella cascata patogenetica della malattia (Fig. 1).
Le terapie dirette sono rivolte direttamente alla GAA. Puntano a ripristinare il difetto enzimatico primario e causativo della malattia:
La terapia enzimatica sostitutiva (ERT) che prevede l’infusione periodica endovenosa della GAA ricombinante umana (rhGAA) in sostituzione dell'enzima difettoso. L’alglucosidasi è la prima ERT approvata per la MP (2); dopo oltre 20 anni ne sono chiari i benefici (sopravvivenza prolungata, miglioramento cardiologico e della debolezza muscolare e ridotta necessità di supporto ventilatorio), ma la risposta alla ERT è molto variabile tra diversi tessuti e tra pazienti (3,4). L’assorbimento di rhGAA ed il suo trasporto ai lisosomi sono mediati dal recettore del mannosio-6-fosfato (MPR). Le ERT di nuova generazione puntano a potenziare l’efficacia migliorando l’affinità della rhGAA con MPR in modo indipendente dalla glicosilazione (reveglucosidasi) o dipendente (avalglucosidasi e cipaglucosidasi), grazie alla presenza di un maggior numero di residui di mannosio-6-fosfato. Queste ultime due sono state approvate in seguito a trial clinici di fase III che ne hanno dimostrato la non-inferiorità in pazienti LOPD (5,6) e la migliore stabilizzazione di pazienti IOPD, rispetto alla terapia tradizionale (7).
Le terapie con piccole molecole chaperones, che interagiscono direttamente con l’enzima migliorandone la struttura e la stabilità, possono agire sia sull’enzima difettoso endogeno che sull’enzima ricombinante (8).
La terapia genica che prevede l’inserimento della copia normale del gene GAA (veicolata da un virus) che dirige la sintesi dell'enzima normale da parte delle cellule del ricevente. Studi preclinici sono stati condotti nel modello murino, utilizzando diversi approcci e protocolli terapeutici (9).
Le terapie indirette non agiscono direttamente sulla GAA, ma mirano a correggere aspetti correlati:
La riduzione del substrato (SRT) riduce la quantità di glicogeno sintetizzata al fine di ripristinare l'equilibrio tra l'attività GAA difettosa e glicogeno che arriva ai lisosomi per essere degradato. L’inibizione della glicogeno-sintasi 1 muscolare può essere ottenuta con approcci di terapia genica con oligonucleotidi antisenso (10) o piccole molecole come MZ-101 (11).
Gli approcci che agiscono sulle alterazioni cellulari secondarie al difetto enzimatico sono strategie completamente nuove. Esse mirano alla manipolazione e ripristino di alterazioni cellulari secondarie, come alterato flusso autofagico e/o aumentato stress ossidativo (12).
Terapie sinergiche o combinate
La combinazione di singoli approcci può potenziarne l’efficacia grazie ad un effetto sinergico e additivo. Sono stati proposti diversi approcci combinati. Alcuni esempi possono essere:
La combinazione di ERT con piccole molecole chaperones; già proposta in studi preclinici e clinici con alglucosidasi e miglustat (13, 14) è alla base della nuova rhGAA cipaglucosidasi che va somministrata in associazione a miglustat.
La combinazione di SRT con ERT; in modelli murini, è stata dimostrata la maggiore riduzione dell’accumulo di glicogeno muscolare, quando la ERT è somministrata in combinazione con MZ-101 (11).
La combinazione di piccole molecole che agiscono su pathway secondari con ERT; modulatori di autofagia e stress ossidativo, in studi preclinici hanno dimostrato di migliorare l’efficacia della ERT e la riduzione del glicogeno (12). Tale combinazione può essere studiata anche per potenziare la terapia genica.
Problemi correlati da risolvere
La valutazione di pazienti trattati a lungo termine ha evidenziato un coinvolgimento neurologico progressivo, prima considerato assente o subclinico (15). Emerge dunque la necessità di raggiungere questo ulteriore target terapeutico con strategie in grado di superare la barriera emato-encefalica, come piccole molecole, ERT di fusione e terapie geniche con transgeni altamente secreti (16).
Parallelamente si è resa necessaria la disponibilità di biomarcatori adeguati e non invasivi per monitorare la risposta alle terapie e la progressione di malattia. Alcuni marcatori sono stati proposti e sono in corso studi per valutarne la potenziale affidabilità ed attendibilità nella pratica clinica (17).
Gli approcci terapeutici proposti negli anni si basano su strategie che mirano alla correzione di diversi aspetti coinvolti nella cascata patogenetica della malattia (Fig. 1).