Giulio Beretta1, Angelo Selicorni2
1Scuola di specializzazione in Pediatria, Ospedale F. Del Ponte, Università degli Studi dell’Insubria, Varese; 2Unità Operativa Complessa di Pediatria, ASST-Lariana, Como
M. è una bambina di 10 anni e 8 mesi che conosciamo dai 2 mesi perché inviata per una visita genetica di inquadramento. La piccola è nata terzogenita alla 38a settimana di EG da parto eutocico dopo gravidanza caratterizzata da rallentamento della crescita fetale. Il peso alla nascita era 1.960 g (<3° percentile), la lunghezza alla nascita era 44 cm (<3° percentile), mentre la circonferenza cranica era 35 cm (75-90° percentile) (Fig. 1). Buon adattamento alla vita extra-uterina, APGAR 9-10, decorso neonatale fisiologico. La crescita staturo-ponderale è riferita costante, ai centili inferiori per peso e altezza (p<3°pc, altezza<3°pc e CC 10°pc).
Al momento della valutazione M. non presenta ulteriori problematiche mediche fatta eccezione per la crescita staturale. All’esame obiettivo sono presenti sfumate anomalie minori del viso, tra cui la presenza di una lieve prominenza delle bozze frontali e una costrizione bitemporale. Viene inoltre identificata un’asimmetria corporea (arti, torace e volto) per sinistra
La sindrome di Silver-Russell
La sindrome di Silver-Russell (SRS) venne descritta indipendentemente nei primi anni Cinquanta dai pediatri Henry Silver e Alexander Russell, che identificarono una condizione caratterizzata da ritardo di crescita intrauterino associato ad asimmetrie corporee e anomalie minori del volto.
Ad oggi sono stati riportati in letteratura oltre mille soggetti affetti e la prevalenza è stimata tra 1 caso ogni 30.000 e 100.000 nati vivi, con distribuzione sovrapponibile nei due sessi. Sebbene inizialmente ritenuta una condizione non genetica a causa della frequente sporadicità dei casi, la SRS è oggi riconosciuta come un disordine dell'imprinting genomico caratterizzato da notevole eterogeneità genetica ed epigenetica.
È stato inoltre osservato un aumento del rischio nei bambini concepiti mediante tecniche di procreazione medicalmente assistita, analogamente ad altri disturbi dell'imprinting.
Elementi clinici di sospetto diagnostico
Il volto dei pazienti presenta caratteristiche peculiari che orientano fortemente il sospetto clinico. La normale circonferenza cranica, sproporzionata rispetto alla statura e al massiccio facciale, determina una macrocefalia relativa con caratteristico aspetto triangolare del volto.
Sono frequentemente osservabili fronte ampia e prominente, bozze frontali, mento appuntito, angoli della bocca rivolti verso il basso, labbro superiore sottile, palato alto e stretto e denti piccoli con affollamento dentario.
Con il passare degli anni alcune di queste caratteristiche tendono ad attenuarsi; per tale motivo la documentazione fotografica dei primi anni di vita può risultare particolarmente utile ai fini diagnostici.
L'asimmetria degli arti rappresenta uno degli elementi più caratteristici della sindrome ed è presente nel 60-70% dei soggetti. Solitamente interessa un emilato corporeo che cresce meno rispetto al controlaterale e tende a mantenere proporzioni relativamente costanti nel corso dello sviluppo.
Possono inoltre essere presenti clinodattilia del quinto dito, sindattilia del secondo e terzo dito del piede e ritardo di chiusura delle fontanelle craniche.
Diagnosi
La diagnosi della SRS è principalmente clinica e si basa sul sistema di punteggio NH-CSS (Netchine-Harbison Clinical Scoring System), validato nel 2015 (Tab. 1).
Secondo il Consensus internazionale del 2017, la presenza di almeno tre criteri giustifica l'esecuzione delle indagini genetiche, mentre la diagnosi clinica può essere formulata in presenza di almeno quattro criteri, di cui obbligatoriamente macrocefalia relativa e fronte prominente.
Per la conferma molecolare l’indagine di I livello è rappresentata dallo studio del pattern di metilazione della regione 11p15 e del cromosoma 7. Se questi risultassero negativi, ma persistesse un forte sospetto clinico, le indagini di II livello sono volte a ricercare eventuali riarrangiamenti cromosomici strutturali mediante array CGH, oppure è possibile sequenziare alcuni geni che solo recentemente sono stati associati alla SRS (CDKN1C, IGF2, PLAG1, HMGA2). Infine, è possibile lo studio di altri tessuti (ad es. mediante brush buccale o biopsia di fibroblasti) per ricerca di mosaicismo somatico. Bisogna però ricordare che, allo stato attuale, i test genetici risultano diagnostici soltanto nel 50-60% dei pazienti; pertanto, un risultato negativo non esclude la diagnosi clinica.
Sviluppo intellettivo e fenotipo comportamentale
Lo sviluppo cognitivo globale è generalmente nella norma. Nei primi anni di vita sono tuttavia frequenti ritardi motori e del linguaggio, difficoltà scolastiche e problematiche psicosociali che possono richiedere interventi riabilitativi e supporto educativo. Disturbi del neurosviluppo di grado significativo risultano relativamente rari e sono osservati soprattutto nei soggetti con disomia uniparentale materna del cromosoma 7 (UPD(7)mat).
Dati auxologici
Il segno clinico più caratteristico della SRS è il ritardo di crescita già evidente durante la gravidanza. I bambini nascono frequentemente piccoli per età gestazionale (SGA) e non presentano il tipico recupero staturo-ponderale osservato in molti neonati SGA.
La bassa statura permane durante l'infanzia e l'età adulta; nei soggetti non trattati con ormone della crescita (GH) l'altezza finale risulta mediamente di circa tre deviazioni standard inferiore alla popolazione generale. È inoltre frequente la presenza di ridotta massa muscolare e scarso tessuto adiposo sottocutaneo.
Malformazioni e complicanze
Le principali problematiche pediatriche associate alla SRS comprendono:
- difficoltà alimentari e scarso appetito, presenti fino al 70% dei casi
- reflusso gastroesofageo, presente in circa il 55% dei casi, spesso di grado severo e associato frequentemente a vomito persistente oltre il primo anno di vita
- ipoglicemie, riscontrate in circa il 30% dei pazienti, spesso asintomatiche e prevalentemente mattutine
- disturbi endocrinologici come pubertà precoce (15-20%) e, più raramente, un effettivo deficit dell'ormone della crescita. La terapia con GH trova comunque indicazione precoce per ottimizzare la statura finale e la composizione corporea.
- scoliosi secondaria all'asimmetria degli arti (circa il 20% dei pazienti)
- otiti ricorrenti
- insufficienza velo-palatina
- disturbi respiratori del sonno presenti in circa il 75% dei soggetti e spesso di grado lieve.
L'ipoglicemia rappresenta una complicanza di particolare rilevanza clinica nella SRS ed è principalmente legata a una ridotta tolleranza al digiuno prolungato. Tale vulnerabilità è favorita dalla ridotta massa corporea, in particolare dalla ridotta massa muscolare ed epatica e dalle limitate riserve adipose, cui si associano frequentemente uno scarso apporto calorico e difficoltà alimentari. È pertanto importante evitare periodi di digiuno estesi e garantire un apporto nutrizionale regolare e adeguato, con particolare attenzione durante malattie intercorrenti, episodi febbrili, riduzione dell'assunzione di cibo, attività fisica intensa e nel periodo perioperatorio. Nei bambini a rischio può essere indicato il monitoraggio della chetonuria, soprattutto in caso di deprivazione calorica prolungata o malattia, al fine di riconoscere precocemente una ridotta tolleranza al digiuno e intervenire prima che si sviluppi un'ipoglicemia clinicamente significativa.
Trattamento e follow-up
La gestione della SRS richiede un approccio multidisciplinare che coinvolga pediatra, endocrinologo, gastroenterologo, nutrizionista, ortopedico, odontoiatra e specialisti della riabilitazione. Particolare importanza riveste il trattamento con GH, raccomandato nella maggior parte dei bambini affetti indipendentemente dalla presenza di un deficit documentato. La terapia, generalmente avviata tra i 2 e i 4 anni di età, migliora significativamente la velocità di crescita, la statura finale e la composizione corporea, contribuendo a ridurre il rischio di sindrome metabolica in età adulta. Le discrepanze di lunghezza degli arti possono richiedere inizialmente compensazioni ortesiche e, nei casi più severi, procedure chirurgiche correttive. Nei bambini con ritardo dello sviluppo motorio o linguistico è indicata una presa in carico precoce mediante fisioterapia, logopedia e supporto scolastico personalizzato.
Prognosi
In età adulta è stato inoltre documentato un aumentato rischio di sindrome metabolica, insulino-resistenza, ipertensione arteriosa e malattie cardiovascolari. A differenza di altre sindromi dell'imprinting, come la sindrome di Beckwith-Wiedemann, non è stato dimostrato un incremento del rischio oncologico e non sono pertanto necessari specifici programmi di sorveglianza tumorale.
Difetto genetico di base e counselling
Le basi molecolari della SRS sono complesse e coinvolgono alterazioni dell'espressione di geni fondamentali per la regolazione della crescita fetale. Il difetto più frequente, che spiega il 35-67% dei casi, consiste in una ipometilazione della regione 11p15.5, in particolare del centro dell'imprinting IC1, che determina una ridotta espressione del gene IGF2 paterno, uno dei principali promotori della crescita fetale. Nel 7-10% dei soggetti è invece presente una disomia uniparentale materna del cromosoma 7 (UPD(7)mat), condizione nella quale entrambe le copie del cromosoma 7 derivano dalla madre. Più raramente possono essere osservate alterazioni strutturali della regione 11p15, disomia uniparentale materna del cromosoma 11 a mosaico, varianti patogenetiche nei geni IGF2, CDKN1C, PLAG1 e HMGA2. L'identificazione del difetto molecolare assume particolare importanza ai fini della consulenza genetica, consentendo una stima più accurata del rischio riproduttivo e fornendo informazioni prognostiche utili. Ad esempio, i pazienti con difetti di metilazione della regione 11p15 tendono a presentare una maggiore compromissione della crescita e asimmetrie corporee più evidenti, mentre quelli con UPD(7)mat mostrano più frequentemente problematiche del neurosviluppo.
Conclusioni e prospettive
La SRS rappresenta una delle principali diagnosi da considerare di fronte a un bambino con ritardo di crescita prenatale e postnatale associato a macrocefalia relativa e asimmetria corporea. La crescente conoscenza dei meccanismi di imprinting responsabili della condizione ha consentito negli ultimi anni un significativo miglioramento delle possibilità diagnostiche, pur rimanendo la valutazione clinica il cardine dell'inquadramento del paziente. Il riconoscimento precoce della sindrome permette di avviare tempestivamente interventi nutrizionali, endocrinologici e riabilitativi che possono migliorare in modo sostanziale la qualità di vita e la prognosi a lungo termine dei soggetti affetti.
Sostegno
In Italia è attiva l’Associazione Italiana Sindrome di Russell-Silver (AISRS - https://www.aisrs.it), un’organizzazione senza scopo di lucro che offre informazioni e sostegno alle famiglie, promuove la ricerca scientifica e favorisce il contatto con i centri di riferimento nazionali. A livello internazionale è inoltre presente la Silver-Russell Syndrome Global Alliance, che riunisce diverse associazioni di pazienti e familiari nel mondo, con l’obiettivo di condividere informazioni, esperienze e opportunità di ricerca.
Bibliografia
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- Saal HM, Harbison MD, Netchine I. Silver-Russell Syndrome. 2002 Nov 2 [updated 2025 Jan 9]. In: Adam MP, Bick S, Mirzaa GM, Wallace SE, Amemiya A, editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2026. PMID: 20301499.
- Wakeling EL, Brioude F, Lokulo-Sodipe O, et al. Diagnosis and management of Silver-Russell syndrome: first international consensus statement. Nat Rev Endocrinol. 2017;13(2):105-124.
