Daniela Paganotti
SC Farmacia Aziendale, ASST Spedali Civili di Brescia, Brescia
Le mucopolisaccaridosi (MPS) sono un gruppo eterogeneo di malattie rare da accumulo lisosomiale, determinate dal deficit di specifici enzimi coinvolti nella degradazione dei glicosaminoglicani (GAG), che colpiscono circa 1 bambino ogni 25.000 nati. Il loro accumulo progressivo determina un danno multisistemico, con interessamento scheletrico, respiratorio, cardiovascolare, visivo e, in alcune forme, neurologico. La disponibilità della terapia enzimatica sostitutiva (ERT) ha rappresentato una svolta nel trattamento di alcune MPS, consentendo di intervenire direttamente sul difetto metabolico.
L’ERT si basa sulla somministrazione dell’enzima ricombinante corrispondente a quello deficitario. Una volta somministrato per via endovenosa, l’enzima viene captato dalle cellule e indirizzato al lisosoma, dove contribuisce a ripristinare la degradazione dei GAG accumulati. Il meccanismo di cross-correction, attraverso il quale l’enzima extracellulare può essere captato dalle cellule e trasportato al compartimento lisosomiale, rappresenta il razionale farmacologico della terapia.
Le principali terapie enzimatiche sostitutive disponibili per le MPS comprendono laronidasi nella MPS I, idursulfasi nella MPS II, elosulfase alfa nella MPS IVA e galsulfase nella MPS VI (Tab. 1); la somministrazione è generalmente settimanale e la durata dell’infusione varia in funzione del medicinale e della tollerabilità.
L’ERT determina soprattutto una riduzione del carico di GAG e un miglioramento di diverse manifestazioni somatiche. La risposta, tuttavia, è variabile nei diversi tessuti e risulta limitata in alcuni distretti, tra cui osso, cartilagine e sistema nervoso centrale (SNC).
Il limite della barriera ematoencefalica
Uno dei principali ostacoli alla terapia delle forme neuronopatiche è rappresentato dalla barriera ematoencefalica (BBB). Le molecole enzimatiche, di grandi dimensioni, non riescono a raggiungere in quantità sufficiente il parenchima cerebrale dopo la somministrazione endovenosa. Di conseguenza, pur ottenendo un beneficio sulle manifestazioni periferiche, l’ERT convenzionale non consente di correggere adeguatamente il danno neurologico.
Le nuove strategie terapeutiche
Questo limite ha indirizzato la ricerca verso strategie farmacologiche finalizzate non soltanto a sostituire l’enzima mancante, ma anche a modificarne la distribuzione nell’organismo (Fig. 1). Tra le strategie più innovative vi sono enzimi modificati mediante fusione con molecole capaci di utilizzare sistemi di trasporto presenti sulla BBB. Il principio è quello della receptor-mediated transcytosis: l’enzima viene associato a un ligando o a un anticorpo diretto contro specifici recettori endoteliali, favorendone il trasporto attraverso la BBB e la successiva disponibilità nel tessuto cerebrale.
Un primo esempio di questo approccio è pabinafusp alfa, proteina di fusione costituita da iduronato-2-solfatasi umana e da un anticorpo umanizzato diretto contro il recettore della transferrina. Grazie alla tecnologia J-Brain Cargo®, il farmaco sfrutta il trasporto mediato dal recettore per attraversare la BBB dopo somministrazione endovenosa. Pabinafusp alfa è stato approvato in Giappone nel 2021 per la MPS II; non è attualmente approvato in Italia.
Negli studi clinici ha determinato una riduzione dell’eparan solfato nel liquor, associata al mantenimento o miglioramento di parametri dello sviluppo, oltre agli effetti sulle manifestazioni somatiche.
Un analogo approccio è rappresentato da tividenofusp alfa, costituito da iduronato-2-solfatasi fusa a un dominio Fc ingegnerizzato capace di legare il recettore della transferrina. In uno studio di fase 1-2, il trattamento ha determinato una marcata riduzione dell’eparan solfato nel liquor e nelle urine, mantenuta nel follow-up, con stabilizzazione o miglioramento dei parametri adattivi. Nel marzo 2026 tividenofusp alfa ha ricevuto negli Stati Uniti un’approvazione accelerata per le manifestazioni neurologiche della MPS II in pazienti pediatrici selezionati, sulla base della riduzione dell’eparan solfato liquorale; è in corso uno studio randomizzato volto a confermare il beneficio clinico.
Parallelamente sono in studio approcci di somministrazione intratecale o intracerebroventricolare e strategie di terapia genica, finalizzate a ottenere una produzione enzimatica più prolungata. La storia farmacologica delle MPS sta quindi evolvendo dalla semplice sostituzione dell’enzima mancante verso strategie sempre più mirate alla distribuzione del trattamento.
La possibilità di raggiungere il SNC dopo somministrazione sistemica rappresenta uno dei più rilevanti sviluppi recenti e potrebbe modificare significativamente il trattamento delle forme neuronopatiche.
Bibliografia
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