Sindrome di Phelan-McDermid: comprenderla per sviluppare nuovi...

11/04/2025

Sindrome di Phelan-McDermid: comprenderla per sviluppare nuovi approcci terapeutici

Uno studio (1) coordinato dall’Istituto di neuroscienze del Consiglio nazionale delle ricerche di Vedano al Lambro (Monza Brianza), in collaborazione con... Uno studio (1) coordinato dall’Istituto di neuroscienze del Consiglio nazionale delle ricerche di Vedano al Lambro (Monza Brianza), in collaborazione con... Uno studio (1) coordinato dall’Istituto di neuroscienze del Consiglio nazionale delle ricerche di Vedano al Lambro (Monza Brianza), in collaborazione con... Uno studio (1) coordinato dall’Istituto di neuroscienze del Consiglio nazionale delle ricerche di Vedano al Lambro (Monza Brianza), in collaborazione con... Uno studio (1) coordinato dall’Istituto di neuroscienze del Consiglio nazionale delle ricerche di Vedano al Lambro (Monza Brianza), in collaborazione con...

Uno studio (1) coordinato dall’Istituto di neuroscienze del Consiglio nazionale delle ricerche di Vedano al Lambro (Monza Brianza), in collaborazione con ricercatori dell’Università di Ulm (Germania) e della Vanderbilt University di Nashville (USA), ha approfondito la comprensione dei meccanismi biologici che provocano la sindrome di Phelan-McDermid (PMS), rara condizione genetica per la quale ad oggi non esistono cure, che rientra tra i disturbi del neurosviluppo ed è caratterizzata da disabilità intellettiva, tratti autistici e sintomi neuropsichiatrici.

Nella maggior parte dei casi la PMS è legata alla perdita di una minuscola regione (denominata q13) del braccio lungo di uno dei due cromosomi 22 e, nella porzione genomica che viene persa, rientra il gene SHANK3: tale gene contiene le informazioni per la produzione dell’omonima proteina shank3, che svolge la sua azione in vari organi tra cui il cervello, per cui proprio dalla sua assenza deriverebbero le disfunzioni sinaptiche che caratterizzano coloro che sono affetti da questa patologia.

Il team di ricerca ha indagato i meccanismi attraverso cui SHANK3 può regolare le funzioni neuronali: mettendo a confronto modelli animali con modelli neuronali ottenuti da cellule staminali pluripotenti umane derivate da pazienti affetti da PMS, è stato osservato che l’assenza di SHANK3 influisce sull'espressione della proteina Rpl3 - essenziale per il funzionamento dei ribosomi, organelli responsabili della sintesi proteica -. Di conseguenza la riduzione dei livelli di espressione della proteina è stata associata a una minore sintesi proteica nelle zone cerebrali della corteccia e dello striato. Inoltre, il gruppo di scienziati ha dimostrato che sia l’espressione della proteina Rpl3 sia la sintesi proteica sono legate all’attivazione del recettore mGlu5, una sorta di "interruttore biologico" presente sulla superficie delle cellule nervose, in grado di avviare reazioni all’interno della cellula nel momento in cui riceve un determinato segnale chimico dall’esterno. Grazie a questa scoperta, è stato quindi possibile avviare un trattamento con una molecola capace di riattivare i segnali interni collegati a questo recettore: questo ha permesso di ristabilire la corretta produzione della proteina Rpl3 e di riprendere una normale sintesi proteica in due zone importanti del cervello, la corteccia e lo striato, nei modelli animali utilizzati per lo studio.

“Il trattamento ha portato a miglioramenti duraturi a livello di comportamento”, afferma Chiara Verpelli, ricercatrice dell’Istituto di neuroscienze del CNR e coordinatrice dello studio. “I nostri risultati suggeriscono, pertanto, che la ridotta sintesi proteica correlata all’assenza del gene SHANK3 sia un fattore chiave nello sviluppo comportamenti autistici, e che il ripristino precoce e cronico della funzione del recettore mGlu5 in fase postnatale potrebbe rappresentare una strategia per correggere questa anomalia e ottenere effetti duraturi nel tempo”.

Oltre ad aggiungere un importante tassello nella comprensione della base biologica di una patologia ancora poco studiata e sottovalutata in termini di finanziamenti, lo studio fornisce nuove informazioni sul meccanismo d'azione dei farmaci che modulano l’attività del recettore mGlu5: tali composti potrebbero rappresentare una nuova promettente strategia per il trattamento di individui affetti da  PMS con delezioni o mutazioni di SHANK3.

1. Giona F, Beretta S, Zippo A, et al. Shank3 modulates Rpl3 expression and protein synthesis via mGlu5: implications for Phelan McDermid syndrome. Mol Psychiatry. 2025 Mar 15. doi: 10.1038/s41380-025-02947-9. Epub ahead of print.