Atassia di Friedreich: quadro clinico e prospettive terapeutiche |...

L’atassia di Friedreich (FRDA) è una malattia rara con coinvolgimento cerebellare, del midollo spinale e del sistema nervoso periferico, di tipo progressivo e ad eziologia genetica, con esordio tipico tra l’infanzia e l’adolescenza. Si tratta della più comune tra le atassie ereditarie ad esordio precoce, soprattutto tra le popolazioni di origine europea, araba ed indiana (1,2). La frequenza di portatori sani dell’alterazione genetica è stimata tra 1:50 e 1:100 nella popolazione generale (3).

Alla base della FRDA vi è nella maggior parte dei casi un’espansione biallelica delle triplette GAA nel primo introne del gene FXN, con ripetizioni che possono variare da 66 fino a oltre 2000. Esistono anche forme di eterozigosi composta, in cui un allele presenta l'espansione e l'altro una mutazione puntiforme o una delezione del gene (1).

La lunghezza dell’espansione GAA correla inversamente con l’età di esordio e direttamente con la gravità della malattia: più è estesa, più precoce e severo tende ad essere il decorso clinico (4).

L’espansione del gene FXN compromette l’espressione della frataxina, una proteina mitocondriale fondamentale nel metabolismo del ferro e nella formazione dei cluster ferro-zolfo (2). La carenza di fratassina espone le cellule a un’elevata vulnerabilità allo stress ossidativo, in particolare in tessuti metabolicamente attivi come il cervelletto, i gangli dorsali spinali, il miocardio e il pancreas, determinando un coinvolgimento multisistemico della malattia (2).

Quadro clinico

Il sintomo più frequentemente riportato dai pazienti all'esordio di malattia è l’instabilità posturale e la perdita dell’equilibrio durante il cammino. Il quadro neurologico è tipicamente dominato da un’atassia mista a causa della componente cerebellare e sensitiva (quest’ultima correlata sia alla concomitante polineuropatia periferica che alla degenerazione dei gangli dorsali a livello midollare), areflessia osteo-tendinea, e dal segno di Babinski, causato dal coinvolgimento del tratto corticospinale (5).

Frequentemente vi è alterazione nei movimenti oculari (saccadi ipo/ipermetriche, square wave jerks e nistagmo) secondaria al coinvolgimento cerebellare (2). In alcuni pazienti sono state riscontrate alterazioni delle funzioni esecutive e dell’elaborazione visuospaziale (6). Nelle fasi avanzate di malattia può comparire una debolezza muscolare progressiva, dovuta in parte alla componente neuropatica e in parte al coinvolgimento centrale delle vie motorie.

Inoltre, la natura multisistemica della FRDA si manifesta attraverso il coinvolgimento di altri distretti (Fig.1):

• Cardiaco: cardiomiopatia ipertrofica (oltre il 60% dei casi) e aritmie, con rischio di morte cardiaca improvvisa (3,5)
• Endocrino: diabete mellito (10–30%) e intolleranza glucidica
• Scheletrico: scoliosi e piede cavo (3)
• Visivo e uditivo: degenerazione retinica, atrofia ottica (20% dei casi), ipoacusia neurosensoriale (8–39%) (6).

Decorso clinico e prognosi

FRDA è una patologia ad andamento progressivamente ingravescente. Nei casi a esordio precoce, la perdita della deambulazione autonoma avviene in media entro 10-15 anni dall’inizio dei sintomi (5) ma la variabilità individuale è piuttosto alta, legata almeno in parte all’età di esordio dei sintomi ed alla lunghezza dell’espansione genetica. Le principali cause di morte sono rappresentate dallo scompenso e dall’arresto cardiaco con un’aspettativa di vita media, anche qui molto variabile.

La gestione clinica richiede pertanto un approccio multidisciplinare e un follow-up regolare, con il coinvolgimento di figure specialistiche quali: neurologo, cardiologo, fisiatra e fisioterapista, logopedista, e, quando indicato, endocrinologo e ortopedico. Il monitoraggio cardiologico è di particolare importanza e include controlli regolari di ecocardiogramma ed elettrocardiogramma.

Omaveloxolone: una nuova prospettiva terapeutica

Nel 2024 omaveloxolone è stato approvato in Italia come primo trattamento con effetto disease modifying sulla malattia. I criteri per l’avvio della terapia nel nostro paese sono illustrati in tabella 1. Omaveloxolone è un potente attivatore di Nrf2, una molecola fondamentale nella difesa antiossidante cellulare e nella soppressione dei geni pro-infiammatori, che risulta meno attiva nei pazienti con FRDA (2).
Lo studio MOXIe, un trial randomizzato e controllato con placebo, ha coinvolto pazienti FRDA tra i 16 e i 40 anni con un punteggio sulla scala mFARS (modified Friedreich’s Ataxia Rating Scale),  compreso tra i 40 e i 60 punti. Il gruppo trattato con omaveloxolone ha mostrato un miglioramento significativo nel punteggio mFARS rispetto al gruppo placebo che, ad un anno, aveva invece mostrato una lieve progressione dei sintomi (7).
L’estensione open-label del trial a 3 anni ha quindi permesso di stimare l’entità dell’effetto disease modifying del farmaco come un rallentamento di circa 2 anni della progressione neurologica dei sintomi rispetto a un gruppo di controllo (8).

Somministrazione e monitoraggio
La via di somministrazione è orale al dosaggio di 150 mg/die e deve avvenire a stomaco vuoto. Il trattamento è stato associato ad aumenti, tipicamente transitori e nelle fasi iniziali di trattamento, di ALT e AST (≥3 volte l’ULN nel 29.4% dei pazienti), ad aumenti del colesterolo LDL, riduzione del colesterolo HDL e a un lieve calo ponderale (9). I pazienti hanno presentato talora nausea, cefalea, diarrea e spasmi muscolari (9).

Interazioni e precauzioni
Il farmaco può interagire con le statine, riducendone l’efficacia, per cui può essere indicata l’associazione di altri farmaci ipolipemizzanti come, ad esempio, ezetimibe. Bisogna inoltre segnalare che vi è l’obbligo di contraccezione in età fertile in considerazione del possibile effetto teratogeno riscontrato in alcuni modelli murini (10).

Ulteriori prospettive terapeutiche

In aggiunta alla recente approvazione di omaveloxolone, sono attualmente in corso studi clinici su altri composti ad azione antiossidante e modulatori mitocondriali, come dimetilfumarato e vatiquinone (2). Un altro ambito di ricerca promettente è rappresentato dalla somministrazione di frataxina ricombinante e dalla terapia genica, con trial in fase di avvio che mirano a ripristinare l’espressione della frataxina mediante vettori virali ed editing genetico (2).

Conclusioni

FRDA è una patologia rara, progressiva, altamente disabilitante e complessa che colpisce tipicamente persone in giovane età e che richiede una presa in carico multidisciplinare. Il riconoscimento precoce dei sintomi e un attento monitoraggio clinico sono fondamentali per migliorare la qualità della vita dei pazienti, anche alla luce della recente immissione in commercio di un farmaco che ha mostrato efficacia nel rallentare l’accumulo di disabilità per i pazienti.

Bibliografia

1. Bidichandani SI, Delatycki MB, Napierala M, et al. Friedreich Ataxia. 1998 Dec 18 [Updated 2025 Jun 26]. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2025.
2. Indelicato E, Delatycki M B, Farmer J, et al. A global perspective on research advances and future challenges in Friedreich ataxia. Nature Reviews Neurology. 2025; 21(4), 204–215.
3. Parkinson MH, Boesch S, Nachbauer W, et al. Milestones in Friedreich ataxia. Neurogenetics. 2015;16(3), 151–160.
4. Boesch S, et al. Clinical features of Friedreich’s ataxia: classical and atypical phenotypes. The Cerebellum. 2013; 12(6), 776–789.
5. Boesch S, Nachbauer W, Giunti P. Neurological features and treatment approaches in Friedreich's ataxia. Current Treatment Options in Neurology. 2014; 16(7), 306.
6. Koeppen AH, Ramirez RL, Becker AB. The cognitive profile of Friedreich ataxia. Journal of Neuropsychology. 2012; 6(2), 306–323.
7. Lynch DR, Chin MP, Delatycki MB, et al. Safety and efficacy of omaveloxolone in Friedreich ataxia (MOXIe study). Annals of Neurology.2021; 89(2), 212–225.
8. Lynch DR, Goldsberry A, Rummey C, et al. Propensity matched comparison of omaveloxolone treatment to Friedreich ataxia natural history data. Annals of Clinical and Translational Neurology. 2024;11(1), 4–16.
9. Naghipour S, Corben LA, Hulme AJ, et al. Omaveloxolone for the treatment of Friedreich ataxia: efficacy, safety, and future perspectives. Movement Disorders. 2025; 40(2), 226–230.
10. Food and Drug Administration (2024). SKYCLARYS (omaveloxolone) – Prescribing Information. Updated December 2024.