Fenilchetonuria: formazione neuropsicologica per l'individuazione...

La fenilchetonuria (PKU) è una malattia metabolica ereditaria causata da un'ampia gamma di mutazioni nel gene PAH (12q22-q24.2) che codifica per la fenilalanina (Phe) idrossilasi.

Lo screening neonatale esteso (SNE), in Italia obbligatorio e gratuito dal 1992, permette una diagnosi precoce; tuttavia, i nati prima di tale data e le persone provenienti da paesi dove lo SNE non è attuato possono incontrare difficoltà diagnostiche e d’indirizzo clinico. In assenza di diagnosi neonatale, i sintomi della PKU si osservano entro pochi mesi dalla nascita ed includono ritardo graduale dello sviluppo, arresto della crescita, microcefalia, convulsioni, tremori, eczema, vomito e odore di muffa. I pazienti non trattati con il necessario regime di dieta a ridotto contenuto di fenilalanina in combinazione con l’utilizzo di miscele aminoacidiche possono sviluppare alterazioni neurologiche e neurocognitive con deterioramento delle abilità cognitive e motorie in età adulta, mentre le linee guida europee per la PKU del 2017 indicano che la restrizione dietetica adottata entro i primi 10 giorni di vita consente il raggiungimento di un normale sviluppo cognitivo. Un’indagine condotta tra febbraio e marzo 2023 in 13 centri di riferimento regionali italiani ha mostrato che, come raccomandato dalle linee guida, il 61% dei dietisti ha modificato la propria pratica clinica e che l'85% dei centri è stato in grado di rispettare i tempi di gestione dei pazienti positivi allo SNE. Tuttavia, viene descritta un'incidenza elevata di disturbi da deficit di attenzione, iperattività e disturbi dell'apprendimento anche in pazienti in dietoterapia.

La compliance a lungo termine risulta infatti spesso problematica, a causa della difficoltà nel seguire nel tempo una dieta ristretta nonché nell’utilizzo delle supplementazioni aminoacidiche. A ciò in Italia si aggiunge il fatto che spesso gli adulti con PKU sono seguiti in contesti pediatrici, con conseguenti disagi psicologici, emotivi ed organizzativi che in molti casi portano il paziente a interrompere il follow-up e la terapia.

Le scarse prestazioni cognitive osservate in pazienti adulti più anziani risultano essere associate al precoce allentamento della dieta, mentre in quelli più giovani e che hanno seguito la dieta fin dalla prima infanzia, si registrano performance migliori. A partire dal 2018 è stato approvato il trattamento farmacologico con pegvaliase, un analogo dell’enzima Phe idrossilasi che permette di ridurre i livelli di Phe nel sangue: questa terapia enzimatica sostitutiva (ERT) consente la gestione della PKU in pazienti dai 16 anni di età e con valori non controllati di Phe (>600 µmol/L).

La necessità della valutazione cognitiva e psicologica

Nonostante le evidenze crescenti, la valutazione neurocognitiva e psicopatologica dei pazienti con PKU, soprattutto in relazione alla dieta, è ancora poco attuata e scarsi sono i dati di letteratura relativi alla transizione dall’età pediatrica a quella adulta. Poiché molti centri hanno difficoltà nello svolgere un assessment cognitivo e psicologico del paziente adulto, è stato avviato un progetto pilota ECM di formazione sul campo con l’obiettivo di migliorare la competenza di psicologi e neuropsichiatri che già collaborano o che vorrebbero collaborare con i centri PKU. Fornire una conoscenza approfondita degli strumenti per un assessement neurocognitivo in grado di includere aspetti del comportamento psicologico e della qualità della vita (QoL) ed offrire al contempo un’occasione d’incontro tra i professionisti dei centri, facilitando la creazione di un network di psicologi che si occupano di PKU in Italia, rappresentano i principali obiettivi del progetto.

Il progetto di formazione: metodologia

Il progetto ha coinvolto i centri dell’Ospedale San Paolo di Milano, del Policlinico Universitario Fondazione A. Gemelli di Roma e dell’Ospedale Borgo Trento di Verona, con la partecipazione di due professionisti per centro.

Una survey per indagare gli strumenti di valutazione a disposizione del centro, le conoscenze degli operatori e le necessità formative individuali è stata somministrata a tutti i partecipanti prima dell’avvio del progetto. In seguito all’elaborazione dei risultati della survey, il progetto ha preso il via con un webinar introduttivo, seguito da sessioni pratiche in presenza per l'analisi degli aspetti psicologici e neurocognitivi emersi da casi clinici di pazienti in fase di transizione, ed è terminato con un webinar conclusivo.

La fotografia dei centri coinvolti

I dati della survey mostrano che il 50% dei centri ha un’esperienza di 10-20 anni, più del 30% di 5-10 e il rimanente <5 anni.

La gestione del paziente è svolta principalmente dal medico referente, specializzato in Malattie Metaboliche (MM), e dalla dietista, presente nel 70% dei casi (Tab. 1). Alcuni centri si avvalgono di altri professionisti quali il pediatra, il neuropsichiatra ed il nefrologo. Lo psicologo è presente in ogni centro, ma non si dedica esclusivamente al paziente con MM. Al momento non esiste un protocollo che definisce l’epoca del controllo psicologico, che viene quindi effettuato secondo le esigenze individuali.

Nessun centro dispone di protocolli standardizzati per la valutazione neuropsicologica e quasi nessuno tra i partecipanti ha esperienza nell’utilizzo di test cognitivi, adattivi, comportamentali e neuropsicologici in pazienti PKU. In tutti i centri viene condotto un colloquio anamnestico che comprende la raccolta delle criticità relative alla PKU, alla dietoterapia e alle eventuali problematiche familiari del paziente.

Solo in un centro è presente il materiale psicodiagnostico; non vengono utilizzati test specifici delle funzioni esecutive e cognitive. Lo psicologo risulta poco coinvolto nella gestione della PKU. Il 70% dei partecipanti afferma di avere una buona comprensione delle problematiche legate alla PKU, ma non tutti conoscono gli outcome della dietoterapia in termini di QoL, e solo il 50% è consapevole dell'impatto della ERT sulle modifiche dello stile di vita e dell'alimentazione. L’85% dei partecipanti non ha esperienza nella transizione all’età adulta e nessuno ha avuto modo di seguire pazienti in gravidanza.

Tutti i partecipanti hanno manifestato interesse per conoscere e utilizzare i test cognitivi neuropsicologici non ancora disponibili nel centro di appartenenza, sperimentare con un tutor un percorso condiviso di interazione con il paziente e ricevere un protocollo integrato applicabile alle diverse fasce di età. La formazione sul campo è stata personalizzata in base alle esigenze dei singoli centri, discutendo su come impostare il colloquio in base alla storia clinica del paziente ed in relazione al vissuto familiare, che risulta di importanza fondamentale per l’accettazione degli integratori e delle terapie farmacologiche da parte del bambino. La tabella 2 mostra gli strumenti che possono essere utilizzati per l’analisi degli aspetti di sviluppo cognitivi, comportamentali, adattivi e di QoL nelle differenti fasi di crescita.

Sono stati poi identificati i questionari di tipo adattivo che permettono di integrare la valutazione cognitiva e neuropsicologica, ma che non sono ancora disponibili nei centri. Infine, i casi clinici analizzati hanno evidenziato le difficoltà cognitive e comportamentali dei pazienti e l’importanza di un approccio di tipo multidisciplinare.

Spunti di riflessione e criticità

Dal percorso di formazione è emerso che:

• la gestione psicologica del paziente con PKU è estremamente complessa e i genitori sono spesso angosciati per la possibilità che il figlio non possa raggiungere uno sviluppo cognitivo nella norma
• gli elementi di criticità riguardano la gestione della dietoterapia; la possibilità di seguire il paziente nelle varie fasi della crescita potrebbe supportare la famiglia nell’affrontatore le difficoltà per tempo
• le esperienze e le competenze maturate da chi si occupa di PKU sono molto disomogenee.

Il percorso formativo ha uniformato l’approccio alla gestione cognitiva e psicologica. L’uso di protocolli condivisi favorirà confronti statistici e potenziali pubblicazioni. Dai commenti ai casi clinici sono emersi spunti rilevanti: la PKU non incide uniformemente sulle funzioni cognitive, con compromissione significativa della velocità visuo-attentiva. Esistono correlazioni tra livelli storici e attuali di Phe e performance cognitive. Tuttavia, le valutazioni cognitive, anche se appropriate, offrono solo un’istantanea e andrebbero ripetute in follow-up per monitorare l’evoluzione del paziente. Si è discusso sul motivo per cui i dietisti accettino talvolta valori elevati di Phe. Spesso i pazienti non riescono a seguire diete con equivalenti o liste di scambio adatte alla loro tolleranza. Solo il 45% conosce le raccomandazioni dietetiche e appena il 27% sa quantificare il contenuto di Phe in almeno 3 su 4 prodotti alimentari. Tutti i centri hanno dimostrato di mirare a garantire un processo strutturato di transizione e presa in carico,  coordinando responsabilità di pazienti, famiglie e operatori, in linea con le raccomandazioni dell’American Academy of Pediatrics.

Un punto di forza del progetto è stata la presa di consapevolezza che la PKU è una malattia metabolica che può avere gravi ripercussioni psicologiche. Pertanto, una presa in carico adeguata deve includere un colloquio psicologico anamnestico e un follow-up multidisciplinare con medico, dietista, neurologo e psicologo/neuropsicologo.

Per migliorare l’approccio neurocognitivo, è necessario ampliare gli strumenti di valutazione e il confronto tra specialisti. È inoltre fondamentale creare modelli condivisi di presa in carico tra pediatria e servizi per l’adulto, favorendo la collaborazione tra centri. Tra le criticità, nessun centro dispone di un’Unità Operativa di Psicologia dedicata alle Malattie Metaboliche (MM). Molte famiglie non sanno dell’esistenza di figure di supporto psicologico, e i pazienti spesso incontrano lo psicologo solo in età avanzata, compromettendo l’alleanza terapeutica necessaria alla compliance dietetica. Inoltre, lo psicologo non è sempre un dipendente strutturato, con possibili conseguenze sulla continuità assistenziale. La costituzione del gruppo di psicologi SIMMESN (Società Italiana per lo Studio delle Malattie Metaboliche Ereditarie e lo Screening Neonatale) ha migliorato il dialogo con gli specialisti in MM e il confronto sui bisogni clinici dei pazienti.

Conclusioni

Raccogliendo le raccomandazioni degli specialisti italiani a favore della creazione di una rete territoriale tra centri per la condivisione delle esperienze cliniche ed una gestione omogenea ed efficace dei pazienti, il progetto si è concluso con la consapevolezza da parte di tutti i partecipanti di quanto sia importante conoscere e utilizzare gli strumenti disponibili per la  valutazione psicologica e neurocognitiva dei pazienti PKU.

CASO CLINICO 1
FRAGILITÀ COGNITIVE SELETTIVE IN UN ADOLESCENTE CON PKU: TRA DISOMOGENEITÀ DEL PROFILO INTELLETTIVO E COMPENSO PSICOSOCIALE

Adolescente con diagnosi da screening neonatale (SNE), in dietoterapia senza difficoltà. Presenta discalculia e deficit nella memoria di lavoro, con ripercussioni sul rendimento scolastico, ma senza difficoltà psicoemotive o sociali. Valori di fenilalanina (Phe) medio-alti, senza restrizioni dietetiche imposte. Valutazione cognitiva con Wechsler Intellingence Scale for Children (WISC-V): quoziente intellettivo totale (QIT) nella fascia molto bassa; comprensione verbale e ragionamento fluido nella norma; aspetti visuo-spaziali medio-bassi; working memory estremamente bassa. I genitori non avevano riconosciuto le difficoltà come correlate alla malattia. Considerata l’attivazione di un supporto per il disturbo dell’apprendimento.

CASO CLINICO 2
TRANSIZIONE ADOLESCENZIALE E AUTONOMIA NELLA GESTIONE DELLA PKU: TRA BILINGUISMO E CONFRONTO IDENTITARIO
Adolescente bilingue, diagnosticato da SNE, in fase di transizione. Buona rete sociale e supporto familiare. Seguito in pediatria fino ai 18 anni, poi inserito in un gruppo di transizione. Assume integratori e ha condiviso la propria condizione con i pari. Difficoltà nella gestione dietetica a causa dell’eccessivo controllo materno; attivati percorsi per supportarne l’autonomia. Valutazione cognitiva con Wechsler Adult Intellingence Scale (WAIS-IV): QIT, working memory e velocità di elaborazione nella norma; buone performance nel ragionamento percettivo, ma deficit nella comprensione verbale, probabilmente dovuto al bilinguismo.

CASO CLINICO 3
PKU E FUNZIONAMENTO COGNITIVO IN UN GIOVANE ADULTO: TRA VISSUTI DI DIVERSITÀ E RIDEFINIZIONE DELL’IDENTITÀ NELL’AUTONOMIA
Universitario e lavoratore part-time, con tratti adultomorfi nell’infanzia. Seguito clinicamente e psicologicamente presso centro di malattie metaboliche, ha sempre avuto difficoltà nella dietoterapia. Iniziata terapia enzimatica sostitutiva (ERT), con iniziali difficoltà nel controllo dei livelli di Phe. Riferisce vissuto di diversità legato alla malattia. Vede il passaggio al Centro adulti come una conquista di autonomia. Motivato e collaborativo. WAIS-IV: QIT nella fascia inferiore della norma; performance migliori in area verbale e working memory (nella norma), mentre il ragionamento percettivo e la velocità di elaborazione sono borderline. Peggioramento rispetto alla valutazione del 2021 in aree visuo-percettiva, working memory e velocità di elaborazione; stabilità nell’area verbale.

Bibliografia

• Chen A, Pan Y, Chen J. Clinical, genetic, and experimental research of hyperphenylalaninemia. Front Genet. 2023;13:1051153.
• Feldmann R, Osterloh J, Onon S, et al. Neurocognitive functioning in adults with phenylketonuria: Report of a 10-year follow-up. Mol Genet Metab. 2019;126(3):246-249.
• van Wegberg AMJ, MacDonald A, Ahring K, et al. The complete European guidelines on phenylketonuria: diagnosis and treatment. Orphanet J Rare Dis. 2017;12(1):162.
• Giorda S, Bernabei SM, Carella R, et al. Dietary management practices in phenylketonuria: results of an Italian multicentric survey and comparison with the European guidelines. JIM 2024; 1(1):e454.
• Arnold GL, Vladutiu CJ, Orlowski CC, et al. Prevalence of stimulant use for attentional dysfunction in children with phenylketonuria. J Inherit Metab Dis. 2004;27, 137–143.
• Cazzorla C, Bensi G, Biasucci G, et al. Living with phenylketonuria in adulthood: The PKU ATTITUDE study. Mol Genet Metab Rep. 2018;16:39-45.
• Romani C, Manti F, Nardecchia F, et al. Cognitive outcomes and relationships with phenylalanine in phenylketonuria: A comparison between italian and english adult samples. Nutrients. 2020;12(10):3033.
• Witalis E, Mikoluc B, Motkowski R, et al. Phenylketonuria patients' and their parents' knowledge and attitudes to the daily diet - multi-centre study. Nutr Metab (Lond). 2017;14:57.
• American Academy of Pediatrics, American Academy of family physicians; American College of Physicians; transitions clinical report authoring group, W.C. Cooley, P.J. Sagerman Supporting the health care transition from adolescence to adulthood in the medical home. Pediatrics. 2011; 128,182-200.
• Burlina A, Leuzzi V, Spada M, et al. The management of phenylketonuria in adult patients in Italy: a survey of six specialist metabolic centers. Curr Med Res Opin. 2021; 37(3):411-421.