Gemelli monocoriali con sindrome di Dravet: due vite, le stesse...

Ci troviamo di fronte a un caso molto particolare: due gemelli monocoriali maschi, nati a 37 settimane da madre sana con parto cesareo senza complicazioni. Assenza di una storia familiare di epilessia, convulsioni febbrili o disabilità intellettiva. Il sospetto diagnostico di sindrome di Dravet, basato sui primi segnali clinici, è stato posto intorno ai 18 mesi. A 24 mesi, poi, è arrivata la conferma genetica grazie a un pannello specifico che ha identificato una mutazione missenso (p.Arg-101Trp) nel gene SCN1A.

Osservando il loro sviluppo psicomotorio, è interessante notare come sia stato adeguato fino ai 20 mesi per entrambi. Successivamente, però, sono comparsi chiari segni di atassia, mioclono, deficit di attenzione, un comportamento oppositivo e una disabilità intellettiva di grado lieve.

Anche le registrazioni elettroencefalografiche (EEG), eseguite sia durante la veglia che durante il sonno, normali sino ai 18 mesi, hanno mostrato un quadro piuttosto complesso: anomalie al di fuori delle crisi (interictali) generalizzate e focali, presenza di punte multifocali, punta onda e polipunta diffuse, accompagnate da un rallentamento dell'attività cerebrale di fondo. Da notare che la stimolazione luminosa intermittente non ha mai provocato alcuna attività parossistica. La tabella 1 confronta il decorso delle crisi e i trattamenti usati nei due gemelli.

Per entrambi i pazienti, la gestione delle crisi si è rivelata un percorso lungo e articolato, segnato da molteplici tentativi terapeutici nel corso degli anni.

Per il gemello A, dopo l’inizio a 15 mesi di età della terapia con sodio valproato e clobazam, la situazione si è complicata intorno ai 23 mesi, quando si è osservato un peggioramento delle crisi con l’associazione di topiramato. A 24 mesi è stato introdotto levetiracetam, poi sostituito a 28 mesi da stiripentolo (fino a 50 mg/kg/die); quest’ultima modifica terapeutica ha permesso un miglioramento significativo riducendo di oltre il 50% la frequenza delle crisi, un risultato che si è mantenuto stabile per diversi anni. Intorno agli 11 anni e 5 mesi, il quadro era caratterizzato da crisi tonico-cloniche che si verificavano più volte a settimana, maggiormente frequenti durante il sonno e per lo più in assenza di febbre. L'aggiunta di una soluzione orale di cannabidiolo purificato (CBD) fino a 10 mg/kg/die alla terapia in corso (sodio valproato, clobazam e stiripentolo) ha portato a una riduzione delle crisi superiore al 50%. Un cambiamento notevole è avvenuto a 15 anni e 8 mesi con l'introduzione di fenfluramina, sempre in aggiunta agli altri farmaci: le crisi sono scomparse rapidamente. Tuttavia, dopo circa un mese, sono comparse gradualmente irritabilità, oppositività, agitazione psicomotoria e aggressività verso gli altri, sintomi che, pur parzialmente controllati da antipsicotici, si sono risolti solo circa due mesi dopo aver sospeso fenfluramina. Sfortunatamente, le crisi sono ricomparse circa un mese dopo l'interruzione.

Il percorso del gemello B è stato in gran parte sovrapponibile a quello del fratello. L'aggiunta di stiripentolo a sodio valproato (sempre fino a 50 mg/kg/die) a 2 anni e 6 mesi aveva portato a una riduzione superiore al 50% della frequenza delle crisi. Intorno agli 11 anni, le sue crisi erano principalmente focali e tonico-cloniche, manifestandosi con una frequenza circa settimanale, raramente durante la veglia, e per lo più in assenza di febbre. Similmente al fratello, l'associazione di CBD (10 mg/kg/die) a sodio valproato, clobazam e stiripentolo ha permesso di ottenere una riduzione delle crisi superiore al 50%. Come per il gemello A, a 15 anni e 8 mesi è stata introdotta fenfluramina, in associazione alla terapia in corso, con una rapida risposta positiva sulle crisi. La sospensione di questo farmaco è avvenuta dopo circa due mesi, motivata da una progressiva e scarsa tollerabilità alle frustrazioni e da un comportamento oppositivo, ed anche in correlazione allo stato comportamentale del gemello. Anche nel suo caso, le crisi sono ricomparse circa un mese dopo la sospensione.

Infine, è importante segnalare come anche alcune altre fra le terapie intraprese hanno causato effetti collaterali significativi. All’età di 23 mesi, nel gemello A, topiramato aveva determinato un incremento delle crisi e all’età di 3 anni, nel gemello B, levetiracetam era stato associato a cambiamenti dell'umore e irritabilità.

La sindrome di Dravet

La sindrome di Dravet (DS), nota anche come encefalopatia dello sviluppo ed epilettica (DEE), è una forma rara e grave di encefalopatia evolutiva ed epilettica. È caratterizzata da epilessia precoce, crisi epilettiche resistenti ai farmaci e varie comorbidità come disabilità intellettiva, disturbi motori e problemi comportamentali. Come evidenziato dai due pazienti descritti nel caso clinico, l'esordio della DS si verifica tipicamente nel primo anno di vita, spesso con crisi febbrili focali di lunga durata che evolvono in crisi afebbrili nel tempo.

Diagnosi e terapia

La diagnosi di DS si basa su una combinazione di:

• caratteristiche cliniche, quali l'insorgenza di crisi epilettiche febbrili nel primo anno di vita, seguita dallo sviluppo di molteplici tipi di crisi e da ritardo nello sviluppo
• test genetici, le mutazioni nel gene SCN1A, che codifica per la subunità alfa del canale del sodio voltaggio-dipendente, sono identificate nel 70-85% dei pazienti
• studi elettrofisiologici, i risultati dell'EEG sono spesso aspecifici nelle fasi iniziali, ma possono mostrare scariche epilettiformi multifocali o diffuse con il progredire della malattia.

I principali approcci terapeutici alla sindrome di Dravet sono illustrati nella tabella 2.

Entrambi i gemelli descritti presentano un quadro clinico di sindrome di Dravet, supportato dalla mutazione missenso identificata nel gene SCN1A. L'evoluzione clinica e quella evidenziata dall’EEG si sono dimostrate concordi con la diagnosi genetica e concordanti nei due gemelli nella espressione clinica. È particolarmente significativo che l'esordio e le caratteristiche specifiche delle crisi manifestate nel primo anno di vita – come l'inizio focale, gli episodi in presenza di febbre, la loro lunga durata e l'elevata frequenza – siano stati elementi fondamentali per orientare verso una diagnosi precoce, anche prima di avere la conferma genetica.

Conclusioni

Una diagnosi corretta e tempestiva è stata cruciale, in quanto ha permesso di evitare l'utilizzo di alcune molecole, come i bloccanti dei canali del sodio, note per essere controindicate in presenza di mutazioni del gene SCN1A. Le risposte alle terapie adottate, sia in termini di efficacia nel ridurre le crisi che per quanto riguarda gli effetti collaterali riscontrati, trovano ampio riscontro nella letteratura scientifica: l'efficacia di farmaci come stiripentolo e fenfluramina si è confermata superiore rispetto a quella di cannabidiolo ed è stato osservato l'atteso effetto collaterale sul comportamento legato all’utilizzo di fenfluramina.

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