Terapie innovative nell'ipercolesterolemia familiare omozigote | I...

L’ipercolesterolemia familiare omozigote (HoFH) è un raro disordine del metabolismo lipidico caratterizzato da incrementati livelli plasmatici di LDL-colesterolo, accelerato processo aterosclerotico ed eventi cardiovascolari precoci. I difetti genetici che ne stanno alla base riguardano mutazioni con perdita di funzione a carico del gene codificante per il recettore delle LDL – LDLR (più frequenti); mutazioni a carico del gene APOB e mutazioni con guadagno di funzione del gene PCSK9 (1). Un’altra forma rara a trasmissione recessiva è causata da mutazioni del gene LDLRAP1, codificante per la proteina adattatrice del recettore delle LDL (2).

I soggetti che ne sono affetti necessitano pertanto di una terapia ipolipemizzante standard, basata sull’uso di statine, ezetimibe, sequestranti degli acidi biliari e niacina (questi ultimi due raramente usati) associata a dietoterapia a basso contenuto lipidico e a procedure di LDL-aferesi, a cadenza settimanale o bisettimanale (3).

Le nuove strategie terapeutiche riguardano l'uso di Ab monoclonali anti-PCSK9 (alirocumab, evolocumab); l’oligonucleotide anti-senso anti Apo-B (mipomersen); l’inibitore della proteina di trasferimento degli esteri del colesterolo – CETP - (anacetrapib) e lomitapide (4-8) (Tab. 1).

Recentemente lomitapide è stato approvato per l'uso in pazienti adulti HoFH in aggiunta alla terapia standard (Fig. 1).

L’efficacia e la sicurezza di lomitapide sono state ampiamente studiate e confermate in studi clinici di fase 2 e 3 e il suo utilizzo nella pratica clinica ha mostrato una riduzione superiore al 50% dei livelli plasmatici di colesterolo LDL (7).

L’inibizione della microsomal transfer protein (MTP) indotta da lomitapide determina una riduzione della secrezione epatica delle lipoproteine a bassissima densità (very low density lipoproteins, VLDL) e dei chilomicroni a livello intestinale. Per tale motivo tale farmaco può indurre disturbi gastrointestinali quali nausea, crampi addominali, diarrea e steatorrea (che si accentuano in occasione di pasti ad alto contenuto di grassi ≥ 20%) e/o steatosi epatica con relativo incremento degli indici di funzionalità epatica anche se generalmente. Nella real life, però, questo farmaco ha dimostrato generalmente di essere ben tollerato e gli eventi avversi si riducono gradualmente nella fase di titolazione fino alla scomparsa una volta raggiunta la dose di mantenimento.

Lomitapide non è raccomandato in gravidanza in quanto allo stato attuale non ci sono dati in letteratura sul suo uso in donne gravide: quello che si conosce riguarda un aumentato rischio teratogeno comprovato in studi su animali.

Recentemente si è proposto lomitapide in aggiunta alla terapia convenzionale nel trattamento di soggetti affetti da sindrome chilomicronemica familiare, un raro disordine genetico caratterizzato da ipertrigliceridemia severa e conseguente esposizione a episodi ricorrenti di pancreatiti. A tal proposito sono in corso studi clinici per valutare sicurezza ed efficacia anche in questa categoria di pazienti (9).

Interessante sarà inoltre valutare il possibile utilizzo di lomitapide in soggetti HoFH in età pediatrica. Studi post-marketing (nell’ambito del registro LOWER e della strategia di valutazione e riduzione del rischio – Risk Evaluation and Mitigation Strategy – REMS) saranno inoltre utili per valutare gli outcomes a lungo termine nei soggetti in trattamento (10).

Bibliografia

1. Sjouke B, Hovingh GK, Kastelein JJP et al. Homozygous autosomal dominant hypercholesterolaemia: prevalence, diagnosis, and current and future treatment perspectives. Curr Opin Lipid 2015;26,200-9.
2. Pisciotta L, Priore Oliva C, Pes GM et al. Autosomal recessive hypercholesterolemia (ARH) and homozygous familial hypercholesterolemia (FH): a phenotypic comparison. Atherosclerosis 2006;188:398-405.
3. Cuchel M, Bruckert E, Ginsberg HN et al. European Atherosclerosis Society Consensus Panel on Familial Hypercholesterolaemia. Homozygous familial hypercholesterolaemia: new insights and guidance for clinicians to improve detection and clinical management. A position paper from the Consensus Panel on Familial Hypercholesterolaemia of the European Atherosclerosis Society. Eur Heart J 2014:35:2146-57.
4. Raal FJ, Hovingh GK, Blom D et al. Long-term treatment with evolocumab added to conventional drug therapy, with or without apheresis, in patients with homozygous familial hypercholesterolaemia: an interim subset analysis of the open-label TAUSSIG study. Lancet Diabetes Endocrinol 2017;5:280-90.
5. Ballantyne CM, Shah S, Kher U et al. Lipid-Modifying Efficacy and Tolerability of Anacetrapib Added to Ongoing Statin Therapy in Patients with Hypercholesterolemia or Low High-Density Lipoprotein Cholesterol. Am J Cardiol 2017;119:388-96.
6. Rader DJ, Kastelein JJ. Lomitapide and mipomersen: two first-in-class drugs for reducing low-density lipoprotein cholesterol in patients with homozygous familial hypercholesterolemia. Circulation 2014;129:1022-1032.
7. Stefanutti C, Blom DJ, Averna MR et al. The lipid-lowering effects of lomitapide are unaffected by adjunctive apheresis in patients with homozygous familial hypercholesterolaemia - a post-hoc analysis of a Phase 3, single-arm, open-label trial. Atherosclerosis 2015;240:408- 14.
8. D’Erasmo L, Cefalù AB, Noto D et al. Efficacy of Lomitapide in the Treatment of Familial Homozygous Hypercholesterolemia: Results of a Real-World Clinical Experience in Italy. Adv Ther. 2017;34:1200-10.
9. Braham AJ, Hegele RA. Lomitapide for the treatment of hypertriglyceridemia Expert Opinion on investigational drugs 2016; 25:1457-63.
10. Blom DJ, Fayad ZA, Kastelein JJ et al. LOWER, a registry of lomitapide-treated patients with homozygous familial hypercholesterolemia: rationale and design. J Clin Lipidol. 2016;10:273-82.