La Rivista Italiana delle Malattie Rare

News 2021

Ipogonadismo ipogonadotropo congenito: scoperte mutazioni a carico del gene PRDM13

12/11/2021

Ipogonadismo ipogonadotropo congenito: scoperte mutazioni a carico del gene PRDM13

Un team di ricercatori internazionali, guidati dall’Università Statale di Milano, rivela nei pazienti affetti da una rara sindrome caratterizzata da atassia combinata a ipogonadismo il ruolo di un fattore di trascrizione nel neurosviluppo del cervelletto e dell’ipotalamo. Il lavoro, realizzato tramite la ricerca di mutazioni nei pazienti e con l’utilizzo di modelli transgenici murini, è stato recentemente pubblicato su The Journal of Clinical Investigation.

L’ipogonadismo ipogonadotropo congenito è una rara malattia genetica causata dal mancato sviluppo o funzionamento dei neuroni ipotalamici che secernono l’ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH), l’ormone chiave nel controllo dell’avvio della pubertà. I neuroni GnRH-secernenti rappresentano una piccolissima popolazione neuronale che riceve input eccitatori e inibitori da altri neuroni ipotalamici, quali i neuroni secernenti Kisspeptina, un ormone in grado di stimolare la produzione di GnRH. Clinicamente l’ipogonadismo ipogonadotropo congenito può presentarsi in forme sindromiche associato ad altri tratti clinici, comprese l’atassia cerebellare.

La ricerca chiarisce i meccanismi cellulari e molecolari con cui PRDM13, un fattore di trascrizione, regola la formazione del cervelletto e dei neuroni ipotalamici che secernono il neurormone Kisspeptin.

“In questo studio riportiamo una nuova sindrome recessiva associata ad una mutazione del gene PRDM13 in pazienti con disabilità intellettiva, atassia cerebellare e ipogonadismo ipogonadotropo. Combinando la ricerca di mutazioni di pazienti con l’analisi fenotipica di topi con deficit di PRDM13, abbiamo identificato questo gene come un regolatore essenziale per lo sviluppo del cervelletto e dei neuroni che secernono kisspeptina nell’ipotalamo, fornendo una spiegazione meccanicistica per la co-occorrenza di ipogonadismo ipogonadotropo e atassia cerebellare in questa sindrome. Questo studio rappresenta una novità importante in quanto prova per la prima volta che la deregolazione di PRDM13 nei neuroni Kisspeptin porta a ipogonadismo nell’uomo e come l’atassia cerebellare, storicamente associata a neurodegenerazione, possa anche essere causata da difetti del neurosviluppo del cervelletto», dichiara Anna Cariboni dell’Università Statale di Milano.

I ricercatori hanno dimostrato che in assenza di PRDM13 i neuroni che producono kisspeptina non si formano, causando nei topi un ritardo nello sviluppo puberale.

“La comprensione dei meccanismi attraverso cui si avvia la pubertà, un periodo della nostra vita molto critico, sono a tutt’oggi ancora largamente sconosciuti e la nostra scoperta rappresenta un tassello importante per la comprensione di alcuni di questi meccanismi, oltre che ad aggiungere informazioni importanti per una migliore diagnosi di malattie genetiche della riproduzione” conclude Cariboni.


 

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