News 2023

13/04/2023

Sindrome dell’X Fragile: scoperto un nuovo meccanismo molecolare possibile bersaglio terapeutico

Il gruppo di ricerca guidato dalla professoressa Claudia Bagni, in una collaborazione tra il Dipartimento di Biomedicina e Prevenzione dell’Università degli studi di Roma Tor Vergata e il Dipartimento di Neuroscienze Fondamentali dell’Università di Losanna, ed altri gruppi di ricerca internazionali (Stati Uniti, Inghilterra, Belgio, Olanda) ha identificato un ruolo chiave che una parte dell’encefalo, detta ‘striato’, gioca, regolando la flessibilità nel comportamento e nell’apprendimento nel contesto della sindrome dell’X Fragile (FXS). La carente o ridotta flessibilità è una delle caratteristiche comportamentali della FXS, che rappresenta la forma più comune di disabilità intellettiva di tipo ereditario e la principale causa monogenetica dell’autismo.

La flessibilità cognitiva ci consente infatti di adattare il nostro comportamento per raggiungere gli obiettivi quotidiani, di passare in breve tempo da un concetto all’altro o di adattarci facilmente in un ambiente nuovo. Inoltre ha di riflesso un effetto sulla cognizione emotiva e sociale aiutandoci a comprendere meglio le emozioni delle persone che ci circondano.

Nella ricerca, in parte finanziata da Telethon, viene identificato, utilizzando un modello murino per lo studio della FXS, il meccanismo molecolare alla base di questi disturbi: sono stati individuati i possibili bersagli terapeutici per aiutare a migliorare i difetti comportamentali dovuti a una ridotta flessibilità.

“Il meccanismo molecolare alla base di questa alterazione è riconducibile a cambiamenti di una proteina chiamata actina che è in grado di formare dei filamenti che si allungano e accorciano aiutando la struttura, il movimento e la funzionalità dei punti di contatto delle cellule neuronali chiamate sinapsi - spiega Claudia Bagni - La comprensione della (dis)regolazione spazio-temporale della composizione proteica delle sinapsi risulta essere di estrema importanza per svelare come le sinapsi evolvano durante lo sviluppo e si integrino nella rete cerebrale matura”.

La FXS è la forma più comune di disabilità intellettiva di tipo ereditario e la principale causa di autismo, dovuta all'assenza della proteina FMRP (Fragile X Messenger Ribonucleoprotein). FMRP è una proteina che lega e regola il metabolismo di molti RNA messaggeri (mRNA) che codificano per proteine, alcune delle quali presenti nelle sinapsi, fondamentali per il corretto sviluppo e funzionamento neuronale. Negli ultimi anni, studi genetici sui disturbi del neurosviluppo hanno evidenziato come un disfunzionamento delle proteine sinaptiche contribuisca in modo determinante alla patogenesi di una classe di malattie neurologiche chiamate appunto sinaptopatie, a cui appartengono la sindrome dell’X Fragile e l’autismo.

“Abbiamo scoperto che nello striato di topi modello per lo studio dell’FXS, le proteine del citoscheletro localizzate nella zona densa della membrana post-sinaptica sono espresse in maniera ridotta con conseguenze nella comunicazione tra cellule nervose, a seguito dei cambiamenti comportamentali che richiedono una buona adattabilità e flessibilità. Queste disfunzioni molecolari e cellulari sono alla base di una maggiore rigidità cognitiva e comportamentale, tipiche della FXS”.

Il gruppo di ricerca ha dimostrato che, in seguito a potenziamento dell’allungamento e movimento dei filamenti di actina si osserva un ripristino della struttura sinaptica con effetto sul comportamento dell’animale.

“I risultati di questo studio mettono in luce l’importanza dell’actina, una proteina così fondamentale in tutte le nostre cellule in grado di avere una specificità di azione a livello delle connessioni neuronali in una regione ben precisa del nostro cervello, lo striato, appunto. Questo meccanismo è alla base della regolazione della flessibilità e adattabilità comportamentale evidenziando come lo striato sia una regione cruciale per uno dei principali deficit comportamentali osservati negli individui con FXS e con autismo”, sottolinea Claudia Bagni. “Con questo studio forniamo una spiegazione molecolare alla base di questa carenza comportamentale e suggeriamo che un possibile trattamento specifico, mirato alla regione cerebrale dello striato, farmacologico o tramite programmi atti a sviluppare e potenziare la flessibilità cognitiva, potrebbero migliorare questo comportamento disadattivo nella sindrome FXS e possibilmente in altre condizioni neurologiche che condividono con FXS una ridotta flessibilità cognitiva”.

 

1. Mercaldo V, Vidimova B, Gastaldo D, et al. Altered striatal actin dynamics drives behavioral inflexibility in a mouse model of fragile X syndrome. Neuron. 2023;S0896-6273(23)00204-0.

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