Dieta chetogenica: storia, applicazioni e prospettive nella...

L’epilessia è un disturbo neurologico caratterizzato da una persistente predisposizione a generare crisi epilettiche, ovvero episodi parossistici ricorrenti di disfunzione cerebrale dovuti a un’attività neuronale improvvisa, disorganizzata ed eccessiva. Nonostante sia una delle patologie neurologiche più studiate, essa rimane tra le condizioni cliniche più complesse da gestire. Infatti, nonostante l’utilizzo di numerosi farmaci antiepilettici, circa il 25-30% delle epilessie infantili rimane resistente ai trattamenti farmacologici.

In tale contesto, negli ultimi decenni, il panorama terapeutico per le epilessie infantili farmacoresistenti ha visto una rinascita di interesse verso la dieta chetogenica, un regime alimentare che mima gli effetti metabolici del digiuno, un approccio terapeutico con radici antiche.

La genesi storica della dieta chetogenica

Il legame tra alimentazione e controllo delle crisi epilettiche ha origini storiche profonde. Ippocrate, nel V secolo a.C., riportava casi di remissione delle crisi epilettiche grazie all'astinenza da cibo e bevande; riferimenti all'efficacia del digiuno nella gestione delle convulsioni sono riportati anche nella Bibbia. Durante il Medioevo, il medico Avicenna consigliava di evitare determinati alimenti per controllare l'epilessia.

Il primo uso moderno del digiuno come trattamento dell'epilessia è stato registrato da una coppia di medici parigini che, nel 1911, trattarono 20 bambini e adulti con epilessia con riferito miglioramento delle crisi, senza tuttavia essere in grado di individuare come il trattamento fosse in grado di portare a tali benefici.

Un importante incremento nell’utilizzo del digiuno come terapia si ebbe poi negli anni ’20, quando Hugh Conklin, un osteopata del Michigan, osservò significativi miglioramenti in pazienti con epilessia sottoposti a una "dieta a base di acqua". I risultati ottenuti da Conklin attirarono l'attenzione di un altro pioniere dello studio dell'epilessia, Henry Rawle Geyelin, endocrinologo del New York Presbyterian Hospital, che per primo documentò il miglioramento cognitivo che poteva verificarsi con il digiuno.

Negli stessi anni, Stanley Cobb e William Gordon Lennox della Harvard Medical School iniziarono a studiare gli effetti del digiuno nel trattamento dell'epilessia, notando che il miglioramento delle crisi si verificava in genere dopo 2-3 giorni. Lennox documentò inoltre che il controllo delle crisi epilettiche avveniva attraverso un cambiamento del metabolismo corporeo e che la semplice assenza di cibo o la scarsità di carboidrati nell'organismo costringeva il corpo a bruciare i grassi.

Contemporaneamente, Russell Morse Wilder della Mayo Clinic propose che i benefici del digiuno potevano essere ottenuti anche se la chetonemia veniva prodotta con altri mezzi differenti dal digiuno. Wilder propose e coniò il termine dieta chetogenica (KD) suggerendo che una dieta ricca di grassi e povera di carboidrati avrebbe dovuto essere efficace quanto il digiuno e poteva essere mantenuta più a lungo.

Dopo gli studi iniziali del primo ’900 sugli effetti della dieta, la scoperta della difenilidantoina da parte di Hiram Houston Merritt e Tracy Putnam nel 1938 spostò l’attenzione della ricerca verso i nuovi farmaci antiepilettici, ridimensionando l’interesse per la KD. Una nuova fase di attenzione si aprì negli anni ’90 grazie a Jim Abrahams, regista americano il cui figlio, affetto da epilessia farmacoresistente (DRE), ottenne la remissione delle crisi con la KD al Johns Hopkins Hospital. Abrahams fondò quindi la Charlie Foundation per promuovere la conoscenza della dieta e ne sostenne la diffusione anche attraverso il film “First Do No Harm”, interpretato da Meryl Streep.

Il funzionamento metabolico della dieta chetogenica

La KD classica, formulata nel 1921 da Wilder, si basa su un elevato apporto di grassi e un ridotto consumo di carboidrati e proteine, inducendo uno stato di chetosi cronica che mima il metabolismo del digiuno. In tale condizione metabolica l’organismo utilizza i corpi chetonici (acetoacetato, 3-idrossibutirrato e acetone) come fonte energetica alternativa al glucosio, un processo essenziale per il metabolismo cerebrale quando le riserve di glicogeno si esauriscono. Questo stato metabolico è ottenuto attraverso un rapporto rigoroso tra grassi, proteine e carboidrati (3:1 o 4:1) e richiede una stretta aderenza alla dieta.

Nonostante decenni di applicazione clinica, i meccanismi d’azione della KD rimangono solo parzialmente compresi. Diverse teorie sono state proposte, tuttavia alcune sono in parte superate, altre sembrano far parte di meccanismi complessi che si integrano tra loro nel determinare l’efficacia della dieta.

Le principali teorie sui meccanismi anticonvulsivanti della KD esplorano diversi approcci metabolici e neuronali. La teoria dell’acidosi metabolica suggerisce che i corpi chetonici, agendo come chetoacidi, possano influenzare l’attività neuronale modificando l’equilibrio acido-base del sangue; tuttavia, la compensazione respiratoria rende improbabile che l’acidosi svolga un ruolo centrale.

La teoria della disidratazione ipotizza che le alterazioni nell’equilibrio idro-elettrolitico causate dalla dieta riducano l’eccitabilità neuronale, ma studi di imaging non evidenziano variazioni significative nei livelli di acqua ed elettroliti cerebrali.

Tra le varie ipotesi, la teoria della chetosi cronica è quella maggiormente supportata: evidenze sperimentali su modelli animali indicano che la chetosi prolungata produce un effetto anticonvulsivo, richiedendo un periodo di adattamento cerebrale di almeno 10 giorni, suggerendo così una riorganizzazione metabolica del sistema nervoso centrale (SNC). Un’altra spiegazione, fornita dalla teoria GABAergica, postula che la KD aumenti la produzione di GABA, un neurotrasmettitore inibitorio. Inoltre, si riconosce un significativo effetto antinfiammatorio, con riduzione dei radicali liberi e modulazione del metabolismo mitocondriale. Questi processi, complessivamente, alterano il microambiente neuronale, contribuendo a modulare l’eccitabilità neuronale e favorendo l’effetto anticonvulsivo.

Gestione clinica

L'efficacia della dieta chetogenica sembra essere massima nei bambini, probabilmente a causa della differente capacità di utilizzare i corpi chetonici come fonte energetica in questo gruppo di pazienti.

Prima di avviare una KD è necessaria una valutazione clinica del paziente per escludere controindicazioni metaboliche e considerare la capacità dei familiari di sostenere il percorso. Esistono diverse tipologie di dieta: la tradizionale, basata su alimenti standard (rapporto 4:1 grassi/proteine-carboidrati), è la più diffusa; la variante con trigliceridi a catena media (MCT) risulta essere quella maggiormente gravata da disturbi gastrointestinali; la dieta Atkins modificata (MAD) e il trattamento a basso indice glicemico (LGIT) sono state sviluppate per migliorare la tollerabilità e l'aderenza da parte dei pazienti (Tab. 1).

Come per i farmaci, anche la KD presenta dei possibili effetti collaterali quali iperuricemia, calcolosi renale, costipazione, ipocalcemia e ipercolesterolemia. Tuttavia, tali eventi possono essere controllati attraverso un adeguato follow-up clinico-strumentale (Fig. 1), un corretto apporto idrico e l’integrazione dei nutrienti a rischio di carenza in regimi dietetici sbilanciati.

Applicazioni nella sindrome da deficit di GLUT1

La dieta chetogenica può essere utilizzata in tutte le DRE; tuttavia, essa è il gold standard nel trattamento della sindrome da deficit di trasportatore del glucosio tipo 1 (GLUT1-DS), caratterizzata da DRE, microcefalia, deficit cognitivi e motori, disturbi del movimento.

La GLUT1-DS è una malattia metabolica rara causata da mutazioni nel gene SLC2A1, che codifica per il trasportatore di glucosio GLUT1 attraverso la barriera ematoencefalica e negli astrociti. Dato l’alterato trasporto di glucosio nel SNC, la GLUT1-DS rappresenta un campo d'applicazione privilegiato per la KD; infatti, i corpi chetonici possono attraversare la barriera ematoencefalica e fornire energia alternativa alle cellule nervose. Studi hanno dimostrato una significativa riduzione delle crisi epilettiche, un miglioramento nei disturbi del movimento e nella funzione cognitiva. L'introduzione precoce della dieta è cruciale per ottimizzare gli esiti clinici.

Conclusioni

La dieta chetogenica rappresenta un'opzione terapeutica consolidata per la DRE e la GLUT1-DS, con un profilo di efficacia che dipende dall'età del paziente, dalla tempestività di intervento e dall'aderenza al protocollo dietetico. Sebbene gli studi abbiano chiarito molteplici aspetti del suo funzionamento, permangono interrogativi sul meccanismo d'azione esatto.

Bibliografia

• De Giorgis V, Tagliabue A, Bisulli F, et al. Ketogenic dietary therapies in epilepsy: recommendations of the Italian League against Epilepsy Dietary Therapy Study Group. Front Neurol. 2023;14:1215618
• Olivotto S, Duse A, Bova SM, et al. Glut1 deficiency syndrome throughout life: clinical phenotypes, intelligence, life achievements and quality of life in familial cases. Orphanet J Rare Dis. 2022;17(1):365.
• Klepper J, Akman C, Armeno M, et al. Glut1 Deficiency Syndrome (Glut1DS): State of the art in 2020 and recommendations of the international Glut1DS study group. Epilepsia Open. 2020;5(3):354-365.
• Tang M, Park SH, De Vivo DC, Monani UR. Therapeutic strategies for glucose transporter 1 deficiency syndrome. Ann Clin Transl Neurol. 2019;6(9):1923-1932.
• Veneruzzo GM, Loos MA, Armeno M, et al. Glucose transporter type 1 deficiency syndrome: clinical aspects, diagnosis, and treatment. Arch Argent Pediatr. 2023;121(1):e202202677.