Epilessie metaboliche: nuovi biomarcatori diagnostici e strategie...

Inherited metabolic epilepsies-established diseases, new approaches

Tokatly Latzer I, Pearl PL. Epilepsia Open. 2024 Dec 27. doi: 10.1002/epi4.13121

Riassunto
Questa recente review analizza l’approccio diagnostico e terapeutico alle epilessie metaboliche ereditarie (EME), un gruppo eterogeneo di malattie genetiche rare che provocano crisi epilettiche e che possono influenzare pesantemente il futuro neuroevolutivo dei pazienti.

La diagnosi delle EME è un percorso complesso. Alcuni elementi di sospetto sono la presenza di crisi epilettiche precoci, anche se l’insorgenza più tardiva non esclude la diagnosi, la resistenza ai farmaci, la storia familiare e i segni multisistemici.

L'approccio diagnostico richiede, oltre a una rigorosa valutazione clinica, una serie di indagini strumentali che includono l’elettroencefalogramma, la risonanza magnetica e approcci di imaging avanzato come la spettroscopia di risonanza magnetica, utile per identificare metaboliti specifici in differenti aree cerebrali. Il percorso si completa con l'analisi dei metaboliti su campioni di sangue e urine e con approfondite indagini genetiche tra cui il Whole Exome Sequencing (WES), il Whole Genome Sequencing (WGS) o pannelli di WES specifici per le epilessie.

Le EME possono essere classificate in cinque gruppi:

• disordini delle piccole molecole (es. aminoacidemie, acidurie organiche, difetti del ciclo dell’urea)
• disordini delle grandi molecole (malattie da deposito lisosomiale e disturbi perossisomiali)
• alterazioni del metabolismo energetico (malattie mitocondriali e deficit del trasportatore del glucosio GLUT-1)
• disordini vitaminici (es. epilessia dipendente da piridossina)
• disordini dei neurotrasmettitori.

Il trattamento delle EME si sta evolvendo rapidamente: accanto ai farmaci antiepilettici, si utilizzano terapie mirate tra cui diete specifiche, supplementazioni di vitamine o di cofattori, terapie sostitutive enzimatiche e, per alcune condizioni, terapie geniche.

Commento
Una diagnosi precoce e un intervento mirato possono migliorare il controllo delle crisi epilettiche, la qualità di vita e lo sviluppo del paziente. Un elevato indice di sospetto con red flags (tipo di attacchi epilettici, età di insorgenza, risposta a trattamenti specifici) e un approccio interdisciplinare che coinvolga neuropsichiatri infantili ed esperti di malattie metaboliche possono cambiare positivamente la storia clinica dei pazienti affetti da EME.

Determination of new biomarkers for diagnosis of pyridoxine dependent epilepsy in human plasma and urine by liquid chromatography-mass spectrometry

Damiano R, Della Bona M, Procopio E, et al. Clin Chim Acta. 2025 Feb 1;567:120111. doi: 10.1016/j.cca.2024.120111.

Riassunto
In questo articolo, squisitamente tecnico, gli autori mostrano come hanno impostato e validato un nuovo metodo analitico per la quantificazione in spettrometria di massa di due biomarcatori dell’epilessia piridossino-dipendente (PDE), presenti in plasma e urine (2-OPP e 6-oxo-PIP) e recentemente identificati.

Come affermano gli autori, i biomarcatori già noti non sono specifici della malattia, si degradano facilmente a qualunque temperatura di stoccaggio/trasporto, lo standard interno è di difficile sintesi o reperimento e spesso si può ottenere solo un dosaggio semiquantitativo. Questo dosaggio è inoltre lungo, costoso e pericoloso (per la necessità di derivatizzazione).

Il dosaggio dei marcatori 2-OPP e 6-oxo-PIP in plasma e urine è risultato affidabile con buona possibilità di distinzione tra pazienti e controlli sani. Questo permetterà di avere uno strumento più sicuro, più semplice e più veloce per la diagnosi biochimica di PDE.

Commento
Gli stessi autori hanno pubblicato più o meno contemporaneamente un altro articolo dove dimostravano anche la possibilità di effettuare la stessa analisi partendo dal cartoncino dello screening neonatale. Ci si può augurare quindi che in tempi brevi lo screening neonatale della PDE sia operativo in tutte le regioni d’Italia.

È noto, infatti, che la PDE è una delle rare cause metaboliche di epilessia e che spesso la diagnosi clinica è molto difficile. Infatti, il quadro clinico può essere molto variabile, con crisi di diverso tipo da un paziente all’altro, esordio ad età variabile e risposta alla piridossina a volte non immediata ma lenta e ritardata.

Gli errori diagnostici sono frequenti e producono un grave danno al paziente perché non gli permettono di accedere alla terapia etiologica. Sono noti pazienti che hanno avuto un ritardo diagnostico di anni e verosimilmente esistono pazienti non diagnosticati. Segnaliamo questo articolo proprio per favorire la diffusione della consapevolezza che è possibile in Italia una diagnosi biochimica semplice e veloce di PDE.