Gemelli affetti da retinoschisi congenita X-linked e sindrome di...

Descriviamo il caso di 2 fratelli gemelli (A e B) giunti alla nostra osservazione all’età di 3.5 anni per calo visivo bilaterale e posizione anomala del capo. I bambini sono stati sottoposti presso il nostro ambulatorio a valutazione ortottica, visita oculistica, tomografia a coerenza ottica Spectralis OCT SD [1], esame fluorangiografico FAG, ed elettroretinogramma ERG.

L’esame ortottico ha messo in evidenza:

• deficit dell’elevazione monolaterale in adduzione (nel gemello A piccolo obliquo OD, nel gemello B piccolo obliquo OS)
• posizione anomala del capo (PAC)
• pseudoparalisi del piccolo obliquo con ostacolo all’elevazione (valutato alla duzione forzata)
• contrattura del grande obliquo che impedisce l’elevazione
• assenza di iperfunzione del piccolo obliquo controlaterale.

In seguito alla valutazione ortottica è stata fatta quindi diagnosi di sindrome di Brown, delineando in questo modo una particolare associazione col quadro manifestato di deficit visivo.

Nel gemello A il visus era OD < 1/20, OS 2-3/10 con la migliore correzione e nel gemello B il visus era OD 2/10, OS < 1/20 con la migliore correzione.

L’esame del fundus ha evidenziato: in OO lacune vitreali, alterazioni maculari e cicatrici corioretiniche pigmentate con stiramento della regione maculare presenti in OD nel gemello A e in OS (fase atrofica) nell’altro gemello, confermate dall’esame fluorangiografico.

L’OCT SD è stato effettuato orizzontalmente e verticalmente sulla fovea con l’aggiunta di immagini prese nell’area maculare più periferica permettendo la definizione di un quadro di retinoschisi foveolamellare tipo 2 (classificazione Prenner-Capone) [2] o tipo 3 (classificazione Lesh-Szabò) [3]; interessante lo strato nucleare interno ed esterno e lo strato delle cellule ganglionari. Entrambi i pazienti avevano un ERG con anomalie dell’onda B (Fig. 1).

L’OCT, utile nella diagnosi della retinoschisi maculare congenita X-linked, fornisce nuove informazioni sulla patogenesi e una più corretta localizzazione delle cisti, consentendo una precisa stadiazione della malattia indispensabile per il follow-up e le eventuali strategie terapeutiche. L’esame OCT, tecnica non invasiva e non a contatto, è applicabile con relativa facilità in età pediatrica ed è fondamentale nella diagnosi delle patologie retiniche dell’infanzia [1].

La diagnosi è stata la seguente: retinoschisi maculare congenita X-linked (CXLRS) associata a sindrome di Brown.

Esposizione patologia e diagnosi differenziale

La retinoschisi congenita X-linked è una delle più comuni degenerazioni retiniche dell’infanzia.

La retinoschisi congenita X-linked è una vitreoretinopatia ereditaria caratterizzata da difetti strutturali intraretinici e da anomalie dell’interfaccia vitreoretinica.

La CXLRS è una patologia genetica che colpisce giovani individui di sesso maschile, caratterizzata da esordio precoce, tipicamente nella prima decade di vita, manifestandosi con calo dell’acuità visiva e possibili alterazioni della motilità oculare.

La prevalenza stimata è tra 1/5.000 e 1/25.000. La trasmissione è per l’appunto X-linked con penetranza completa ed espressività variabile.

Le donne portatrici generalmente non presentano alterazioni del fondo oculare, tuttavia in letteratura sono riportati casi di pazienti donne eterozigoti che presentano alcuni segni clinici della patologia.

La CXLRS è associata alla mutazione della retinoschisina 1 (RS1), che determina la produzione di retinoschisina anomala. Il gene della malattia è stato localizzato (Xp22.2-p22.1) e sono state identificate diverse mutazioni [4,5].

La retinoschisina è una proteina di 224-amminoacidi, che è secreta dai fotorecettori, insieme ad altri componenti della retina interna ed esterna, tra cui cellule gangliari, cellule amacrine e cellule bipolari. Pertanto, le mutazioni che portano alla retinoschisi X-linked possono influenzare le proprietà adesive della retinoschisina in questi diversi tipi di cellule.

Questa proteina si trova in tutta la retina e si ritiene sia coinvolta nell’adesione cellula-cellula e nello sviluppo nella retina della matrice intercellulare mediante interazioni con ab-cristallina e b2-laminina.

Le classificazioni suddividono la retinoschisi X-linked in 4 tipi fenotipi (Tab. 1): tipo 1 foveale, tipo 2 foveolamellare, tipo 3 complesso, tipo 4 foveoperiferico [6].

Le lesioni possono essere presenti alla nascita o comparire nei primi anni di vita con limitata tendenza alla progressione. La schisi periferica può andare incontro a regressione spontanea mentre quella centrale progredisce verso l’atrofia [7]. La diagnosi differenziale della retinoschisi congenita X-linked è ampia.

La forma essudativa va in diagnosi differenziale con la vitreoretinopatia essudativa familiare, la malattia di Coats, o il retinoblastoma. Alcune segni distintivi chiave che ne permettono la differenziazione sono dati dall'assenza di infiammazione nella camera anteriore e nel vitreo, dalla mancanza di depositi di calcio e dalle specifiche mutazioni genetiche.

La forma non essudativa, invece, può essere simile ai distacchi retinici regmatogeni pediatrici traumatici e non traumatici.

Inoltre, l’anomalia descritta all’esame ERG può essere riscontrata anche nella cecità notturna stazionaria congenita [8].

La terapia genica è oggi un obiettivo come approccio terapeutico per la retinoschisi congenita X-linked [6,9].

L’utilizzo del vettore virale del gene RS1 nei modelli murini con tale patologia ha mostrato risultati promettenti; infatti, la retinoschisina è stata espressa con successo in tutti gli strati retinici e l'ampiezza dell'onda b è stata ripristinata come visualizzabile all’esame ERG [10].

Conclusioni: risultati ottenuti

Il caso descritto risulta peculiare per la precocità di insorgenza, la rapida evoluzione verso l’atrofia e soprattutto per la presenza in entrambi i pazienti dell’associazione retinoschisi – sindrome di Brown: la concomitanza di queste due patologie, infatti, allo stato attuale non è riportata in letteratura e rende il caso clinico di particolare interesse.

Bibliografia

1. Eriksson U, Larsson E, Holmström G. Optical coherence tomography in the diagnosis of juvenile X-linked retinoschisis. Acta Ophthalmol Scand. 2004;82(2):218-23.
2. Prenner JL, Capone A Jr, Ciaccia S, et al. Congenital X-linked retinoschisis classification system. Retina. 2006;26(7 Suppl):S61-4.
3. Lesch B, Szabó V, Kánya M, et al. Clinical and genetic findings in Hungarian patients with X-linked juvenile retinoschisis. Mol Vis. 2008;14:2321-32.
4. Nittala MG, Laxmi G, Raman R, et al. Spectral-domain OCT and microperimeter characterization of morphological and functional changes in X-linked retinoschisis. Ophthalmic Surg Lasers Imaging. 2009;40(1):71-4.
5. Sikkink SK, Biswas S, Parry NR, et al. X-linked retinoschisis: an update. J Med Genet. 2007;44:225-232.
6. Rao P, Dedania VS, Drenser KA. Congenital X-Linked Retinoschisis: An Updated Clinical Review. Asia Pac J Ophthalmol (Phila). 2018;7(3):169-175.
7. Yu J, Ni Y, Keane PA,et al. Foveomacular schisis in juvenile X-linked retinoschisis: an optical coherence tomography study. Am J Ophthalmol. 2010;149(6):973-978.e2.
8. Joshi MM, Drenser K, Hartzer M, et al. Intraschisis cavity fluid composition in congenital X-linked retinoschisis. Retina. 2006;26:S57‒S60.
9. Ou J, Vijayasarathy C, Ziccardi L, et al. Synaptic pathology and therapeutic repair in adult retinoschisis mouse by AAV-RS1 transfer. J Clin Invest. 2015;125:2891-2903.
10. Zeng Y, Takada Y, Kjellstrom S, et al. RS-1 gene delivery to an adult RS1h knockout mouse model restores ERG b-wave with reversal of the electronegative waveform of X-linked retinoschisis. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2004;45:3279-3285.