Ipertensione arteriosa polmonare: diagnosi precoce e strategia...

L'ipertensione polmonare (PH) è una condizione emodinamica caratterizzata dall’incremento dei valori pressori del circolo polmonare e può essere isolata o associata a patologie respiratorie, cardiache, infettive e sistemiche.

Le linee guida della Società Europea di Cardiologia (ESC) e della Società Europea delle Malattie Respiratorie (ERS), pubblicate nel 2022, identificano 5 grandi gruppi di PH (Tab. 1) (1):

• Gruppo 1 Ipertensione arteriosa polmonare (PAH)
• Gruppo 2 PH associata a malattie del cuore sinistro
• Gruppo 3 PH associata a malattia polmonare e/o ipossiemia
• Gruppo 4 PH associata ad ostruzione dell’arteria polmonare
• Gruppo 5 PH da meccanismi non chiari e/o multifattoriali.

La diagnosi emodinamica è definita da una pressione arteriosa polmonare media (mPAP) >20 mmHg, in condizioni di riposo, misurata in maniera invasiva mediante cateterismo cardiaco destro (RHC), il quale consente misurazioni di parametri come la pressione di incuneamento polmonare (PAWP), corrispondente alla pressione telediastolica del ventricolo sinistro, e le resistenze vascolari polmonari (PVR) espresse in Unità Wood (WU). In base a questi tre parametri si identificano tre fenotipi emodinamici di PH:

• pre-capillare, dove vi è una mPAP > 20 mmHg, PAWP ≤15 mmHg e PVR >2 WU
• post-capillare isolata, con mPAP > 20 mmHg, PAWP > 15 mmHg e PVR ≤2 WU
• combinata post- e pre-capillare, con mPAP > 20 mmHg, PAWP > 15 mmHg e PVR > 2 WU.

I pazienti del gruppo 1, cioè con ipertensione arteriosa polmonare (PAH), sono quelli con una PH pre-capillare in cui siano state escluse cause secondarie come il tromboembolismo polmonare, patologie respiratorie ostruttive e restrittive, ecc. Infine, è stata reintrodotta la definizione di PH da sforzo basata sull’incremento della mPAP in rapporto all’aumento della portata cardiaca (PC) (mPAP/PC slope >3 mmHg/l/min) durante l’esercizio fisico (Tab. 2).

Epidemiologia

Le stime attuali suggeriscono una prevalenza di PH nella popolazione globale di circa l'1% e le forme dei gruppi 2 e 3 sono di fatto le più frequenti. L’incidenza e la prevalenza di PAH è molto più bassa (circa 6 e 48-55 casi/milione di adulti, rispettivamente).

La PAH colpisce maggiormente le donne giovani, ma non risparmia le età estreme. Registri di malattia in Europa e negli Stati Uniti hanno mostrato che la PAH è oggi frequentemente diagnosticata in pazienti di mezza età o anziani, molti dei quali con comorbidità cardiache o polmonari. Ciò rende più difficile la diagnosi differenziale tra i vari gruppi (2, 3).

Diagnosi

L'iter diagnostico della PAH si incentra su due momenti: il sospetto di malattia (che deve essere precoce per un rapido referral al centro esperto) e l’identificazione delle comorbidità per consentire una corretta classificazione.

I sintomi e i segni di PAH sono spesso aspecifici e principalmente correlati alla disfunzione del ventricolo destro.

Il sintomo cardine è la dispnea da sforzo, a carattere ingravescente, associata spesso ad astenia e facile affaticabilità; i segni di scompenso destro quali il turgore giugulare e gli edemi declivi si verificano nella fase più avanzata della malattia (4).

Esami strumentali

L’iter diagnostico prevede diversi esami strumentali. All’elettrocardiogramma (ECG) i reperti tipici sono deviazione assiale destra, blocca di branca destra, onda P polmonare, segni di sovraccarico ventricolare destro. Un ECG normale, tuttavia, non esclude la presenza di PAH, soprattutto nelle fasi precoci di malattia. Quando un ECG normale si associa a normali livelli di BNP/ NT-proBNP la probabilità di PAH è bassa (5).

L’ecocardiogramma, invece, è un esame non invasivo di grande utilità in quanto consente lo studio delle camere cardiache (dimensioni e contrattilità), la stima indiretta delle pressioni polmonari, l’entità della congestione del circolo polmonare e sistemico.

Una valutazione ecocardiografica completa per sospetta PH include la valutazione dei segni diretti (la stima della pressione arteriosa polmonare sistolica [sPAP]) ed indiretti (dilatazione sezioni destre, riduzione degli indici di cinesi, dilatazione e/o ipocollassabilità della vena cava inferiore), con l'obiettivo di assegnare un livello ecocardiografico di probabilità (6) (Fig. 1).

Lo studio cardio-polmonare va integrato con la radiografia del torace, anche se poco praticata, in cui si può riscontrare un aumento delle dimensioni della silhouette cardiaca con accentuazione del primo arco di destra (atrio destro) e del secondo arco di sinistra (tronco polmonare), congestione ilare associata a ridotta vascolarizzazione periferica (immagine ad “albero potato”). Tuttavia, oggi viene preferita la TC torace ad alta risoluzione, dove nel dettaglio è possibile analizzare l’ingrandimento dell’arteria polmonare (PA), un rapporto PA-aorta >0.9, camere cardiache destre dilatate e un rapporto vaso/bronco a favore del vaso. La TC del torace consente di identificare forme rare come la malattia polmonare veno-occlusiva polmonare o emangiomatosi capillare (7).

Nei pazienti con PAH, le prove di funzionalità respiratoria sono generalmente normali o lievemente alterate.

La diffusione alveolo-capillare (DLCO) può essere normale o lievemente ridotta. All’emogasanalisi arteriosa di solito vi è una PaO2 normale o leggermente ridotta, mentre la PaCO2 è tipicamente normale o inferiore al normale a causa dell'iperventilazione. Una scintigrafia polmonare di ventilazione/perfusione (V/Q) è utile per rilevare segni di ipertensione polmonare cronica tromboembolica (CTEPH). In assenza di malattia polmonare, una normale scintigrafia di perfusione esclude la CTEPH con un valore previsto negativo del 98%. Nella maggior parte dei pazienti con PAH, la scintigrafia V/Q è normale o mostra un pattern maculato, ma nessun difetto di perfusione tipico caratteristico di CTEPH (8).

La risonanza magnetica (RMN) cardiaca valuta in modo accurato e riproducibile le dimensioni, la morfologia e la funzione atriale e ventricolare, ma anche la deformazione miocardica, il flusso sanguigno attraverso le valvole ed i vasi, la quantizzazione della gittata sistolica, la presenza di shunt intra- o extra- cardiaci. Anche se il costo e la disponibilità ne precludono l'uso routinario, la RMN è sensibile nel rilevare i primi segni di PH e diagnosticare CHD.

L’etiologia genetica ha un ruolo importante. Le mutazioni BMPR2, TBX4 (più frequente tra gli adulti), ALK1 (più frequente nelle forme pediatriche) e ENG sono i reperti genetici più comuni nei casi di PAH idiopatica. Le persone con mutazione BMPR2 hanno un rischio di sviluppare PAH circa del 20%, con una penetranza più alta nelle donne (42%) rispetto agli uomini (14%) (9).

Il test da sforzo cardiopolmonare è uno strumento utile per valutare i meccanismi fisiopatologici che portano all'intolleranza all'esercizio. I pazienti con PAH mostrano un pattern tipico, con una bassa pressione parziale di fine espirazione di CO2, un elevato equivalente ventilatorio di CO2, un basso polso di O2 e un basso picco di assorbimento di O2.

Il cateterismo cardiaco destro (RHC) è il gold standard per la diagnosi di PH. Di solito viene effettuato dalla vena giugulare interna di destra o dalla vena femorale o dalla brachiale. Tramite un catetere flottante a tre vie (catetere di Swan Ganz) è possibile misurare in maniera diretta la pressione in atrio destro, ventricolo destro, arteria polmonare, la pressione di incuneamento capillare, la saturazione di ossigeno venoso misto (SvO2). In maniera indiretta, è possibile calcolare parametri di grande utilità come la gittata cardiaca e le resistenze vascolari polmonari (10) (Tab. 3).

Nei pazienti incidenti (prima diagnosi) con PAH idiopatica, ereditaria o indotta da farmaci, l’RHC viene completato con il test di vasoreattività polmonare con l’obiettivo di identificare i pazienti responder al trattamento con calcio-antagonisti. Il test si effettua generalmente con ossido nitrico inalatorio.

Una risposta positiva è definita dalla presenza dei tre criteri seguenti: riduzione di mPAP di ≥10 mmHg, mPAP ≤40 mmHg, gittata cardiaca aumentata o invariata (1). Nei pazienti con un quadro clinico dubbio, in cui vi è il sospetto di PAH associata ad una concomitante disfunzione ventricolare sinistra e con valori di PAWP tra 12 e 15 mmHg, è possibile eseguire il fluid challenge test, che consiste nel somministrare per via endovenosa 500 mL (o ~7 mL/kg) di soluzione fisiologica in 5-10 minuti. Il test risulta positivo se dopo l’infusione si assiste ad un aumento anomalo della PAWP fino a valori ≥18 mmHg. Tale condizione viene definita ipertensione post-capillare “occulta” (hidden post-capillary PH).

L’RHC da sforzo è il gold standard per valutare l'emodinamica cardiopolmonare durante esercizio e per definire la PH da sforzo. È utile nei pazienti con dispnea inspiegabile ed emodinamica normale a riposo al fine di rilevare precocemente la PVD o la disfunzione del cuore sinistro.

Terapia farmacologica

L’approccio terapeutico nei pazienti responder al test di vasoreattività si basa in primis sull’uso dei calcio-antagonisti (CCB). Nei non-responder, invece, la terapia si basa su farmaci che agiscono principalmente su tre pathway:

• Antagonisti recettoriali dell’endotelina: bosentan, ambrisentan, macitentan
• Inibitori della fosfodiesterasi-5 (sildenafil e tadalafil), e stimolatori della guanilato ciclasi solubile (riociguat)
• Analoghi della prostaciclina come iloprost, treprostinil ed epoprostenolo ed agonisti del recettore della prostaciclina (selexipag) (1).

Sotatercept, un farmaco biologico che agisce come inibitore del segnale delle activine, rappresenta una interessante opzione per interagire su un nuovo pathway, quello delle activine e del BPM (Bone Morphogenetic Protein pathway). Dettagli in merito ai farmaci e ai pathway su cui agiscono sono trattati nell’articolo a pagina 41 di questo numero della rivista.

Conclusioni

La diagnosi di PH in generale e di PAH in particolare è un processo complesso che prevede una serie di esami diagnostici e deve essere affidata ad un team multidisciplinare esperto.

Un corretto percorso diagnostico è alla base di una gestione ottimale dei pazienti con PH/PAH.

Bibliografia

1. Humbert M, Kovacs G, Hoeper MM, et al. 2022 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. Eur Heart J. 2022; 43(38): 3618-3731.
2. Hoeper MM, Humbert M, Souza R, et al. A global view of pulmonary hypertension. Lancet Respir Med. 2016;4(4):306–22.
3. Rich S, Dantzker DR, Ayres SM, et al. Primary pulmonary hypertension. A national prospective study. Ann Intern Med. 1987;107(2):216–23.
4. Bonderman D, Wexberg P, Martischnig AM, et al. A noninvasive algorithm to exclude pre-capillary pulmonary hypertension. Eur Respir J. 2011;37(5):1096–103.
5. Morrell NW, Aldred MA, Chung WK, et al. Genetics and genomics of pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J. 2019;53(1):1801899.
6. Rudski LG, Lai WW, Afilalo J, et al. Guidelines for the echocardiographic assessment of the right heart in adults: a report from the American Society of Echocardiography endorsed by the European Association of Echocardiography, a registered branch of the European Society of Cardiology, and the Canadian Society of Echocardiography. J Am Soc Echocardiogr. 2010;23(7):685–713.
7. Kim NH, Delcroix M, Jais X, et al. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Eur Respir J. 2019;53(1):1801915.
8. Swift AJ, Dwivedi K, Johns C, et al. Diagnostic accuracy of CT pulmonary angiography in suspected pulmonary hypertension. Eur Radiol. 2020; 30(9):4918–4929.
9. D'Alto M, Dimopoulos K, Coghlan JG, et al. Right Heart Catheterization for the Diagnosis of Pulmonary Hypertension: Controversies and Practical Issues. Heart Fail Clin. 2018;14(3):467-477.