La sindrome di Beckwith-Wiedemann | La sindrome di...

La sindrome di Beckwith-Wiedemann (BWS), OMIM # 130650, è il più frequente disturbo multiplo dello sviluppo associato ad iperaccrescimento. La presentazione clinica è molto variabile e le basi molecolari molto complesse, correlabili ad un’alterata regolazione dell’espressione di alcuni geni soggetti ad imprinting genomico sul cromosoma 11p15.5.

La BWS può presentarsi con l'associazione variabile di iperaccrescimento (macrosomia o iperaccrescimento lateralizzato), difetti della parete addominale (onfalocele, ernia ombelicale, diastasis recti), macroglossia, anomalie del padiglione auricolare, organomegalia, iperinsulinismo, anomalie renali e predisposizione allo sviluppo di tumori embrionari nell'infanzia (tumore di Wilms, epatoblastoma, neuroblastoma, rabdomiosarcoma) [1,2] (Fig. 1). La variabilità nell’associazione di queste caratteristiche fa sì che la BWS si possa presentare in una gamma di fenotipi, definiti BWSspectrum (BWSp), che includono:

• BWS classica, sono presenti le caratteristiche cliniche tipiche, più o meno associate alle anomalie molecolari della regione 11p15.5
• BWS atipica, si osservano solo alcune caratteristiche della BWS associate alle anomalie molecolari della regione 11p15.5
• iperaccrescimento lateralizzato isolato (ILO), precedentemente denominato emiipertrofia/emiiperplasia isolata, OMIM # 235000, associato ad anomalie molecolari della regione 11p15.5 (Fig. 2) [3].

Al fine di uniformare il percorso diagnostico in questi pazienti viene utilizzato un sistema di punteggio per la diagnosi clinica e l’indicazione all’esecuzione dei test molecolari (Tab. 1) [2].

Anomalie molecolari

La BWS è causata da anomalie molecolari che alterano l'espressione di un cluster di geni soggetti ad imprinting genomico nella regione cromosomica 11p15.5. Solo uno dei due alleli dei geni soggetti ad imprinting genomico viene fisiologicamente espresso, e ciò avviene in base all’origine parentale del cromosoma. L’espressione genica differenziale è regolata da un meccanismo complesso caratterizzato dal livello di metilazione, specifico rispetto all’origine parentale del cromosoma, ovvero diverso sull’allele paterno rispetto a quello materno, di alcune regioni di DNA (DMR) che si trovano all'interno di due Centri di Imprinting (IC) (Fig. 3).

Il test molecolare di prima linea è una tecnica, quale ad esempio MS-MLPA, che permette di valutare il livello di metilazione di entrambi gli IC, confermando la diagnosi in caso di alterazione di uno o di entrambi. In caso di negatività dell’MS-MLPA, dovrebbero essere sospettate mutazioni di CDKN1C o riarrangiamenti cromosomici bilanciati nei pazienti con un chiaro fenotipo, sebbene la negatività possa essere correlata a un mosaicismo a basso livello cui corrisponde comunemente un fenotipo lieve [2].

Fattori di rischio

È nota da un decennio la correlazione tra procreazione medicalmente assistita (PMA) e BWS. Recentemente abbiamo osservato un rischio aumentato di oltre 10 volte di BWS in una coorte di pazienti nati da PMA (circa 1/1000) rispetto alla popolazione generale [4]. Le tecniche di PMA possono causare significative alterazioni dell'espressione dei geni soggetti ad imprinting e rappresentano un meccanismo patogenetico diretto. Ulteriori fattori quali infertilità e condizioni di salute parentali potrebbero contribuire a questa associazione.

Gestione e follow-up

L’ipoglicemia spesso complica il quadro clinico del neonato BWS per cui è necessaria una diagnosi tempestiva per prevenire una possibile compromissione neurologica. L’ipoglicemia iperinsulinemica si verifica nel 50% dei casi ed è spesso lieve e a risoluzione spontanea; in 1 caso su 5 si protrae oltre la prima settimana di vita, richiedendo trattamento medico o pancreatectomia [2]. La macroglossia è presente in oltre il 90% dei casi, può causare problemi di alimentazione, deglutizione, fonazione e occlusione dentaria (prognatismo, morso anteriore aperto). La maggioranza dei casi è di entità modesta, non richiede trattamento e migliora spontaneamente durante i primi anni di vita, richiedendo sola terapia ortodontica durante l'infanzia. La riduzione chirurgica viene eseguita in meno del 40% dei casi, generalmente dopo i 2 anni. L’intervento può essere eseguito con diverse tecniche, di cui la rimozione della porzione centrale e del corpo della lingua o la resezione a cuneo anteriore sono le più comuni [2,5]. Durante l’infanzia è necessario il monitoraggio della crescita, solitamente nella parte superiore della norma e oltre il target genetico.

L’iperaccrescimento neonatale è comune ma non costante. Iperaccrescimento lateralizzato di entità variabile interessa circa la metà dei pazienti: raramente osservabile alla nascita, spesso diventa evidente nei primi due anni di vita. Può riguardare distretti corporei isolati o un intero emisoma. Quando coinvolge gli arti inferiori può implicare una dismetria che può esitare in una scoliosi secondaria, che necessita di un accurato follow-up ortopedico.

Indicazione comune per dismetrie inferiori ai 2 cm sono i trattamenti ortesici, mentre l'epifisiodesi temporanea o permanente durante la crescita può essere considerata per dismetrie maggiori [2,5]. Anomalie nefrologico-urologiche sono presenti in circa metà dei casi. Nefromegalia e dilatazioni pielicoureterali sono comuni alla presentazione, viceversa cisti corticali e midollari, ipercalciuria e nefrolitiasi aumentano in prevalenza con l’età. Circa l'8% dei bambini con BWS sviluppa tumori embrionali nei primi 8 anni di vita. Tumore di Wilms (52%), epatoblastoma (14%), neuroblastoma (10%), rabdomiosarcoma (5%) e carcinoma surrenalico (3%) sono i più comuni. I quattro sottogruppi molecolari sono caratterizzati da un gradiente di rischio tumorale: 28% in IC1- GOM, 16% in UPD(11)pat, 6,9% nelle mutazioni CDKN1C e 2,6% in IC2-LoM. I pazienti con IC1-GoM per lo più sviluppano il tumore di Wilms. I pazienti con IC2-LOM o mutazione di CDKN1C non sono predisposti al tumore di Wilms, così come a epatoblastoma, neuroblastoma e rabdomiosarcoma. I pazienti con mutazioni di CDKN1C mostrano una predisposizione al neuroblastoma. I pazienti con UPD(11)pat sono predisposti a sviluppare tutti i tipi di tumore osservati nella BWS [6,7].

Screening

Strategie di screening specifiche vengono adottate per i tumori con maggiore prevalenza. Lo screening per il tumore di Wilms prevede una ecografia addominale ogni 3 mesi dalla diagnosi ai 7 anni di vita, consentendo una riduzione dello stadio di diagnosi e migliorando morbilità del trattamento e sopravvivenza. Per lo screening dell'epatoblastoma può essere utilizzato il dosaggio seriato dell'alfa-fetoproteina (αFP), marker tumorale secreto in oltre il 95% di questi tumori. La misurazione viene ripetuta ogni 3 mesi fino al quarto anno di vita, limite entro il quale si sviluppano pressoché tutti i casi. L'αFP aumenta nei mesi prima dei riscontri ecografici, consentendo potenzialmente la diagnosi a uno stadio inferiore rispetto ai casi non sottoposti a screening. Tutta-via, questo approccio è complesso in quanto i valori serici di αFP non sono facilmente interpretabili e sono necessari ripetuti prelievi venosi. Il protocollo di screening storicamente adottato [5] e attualmente proposto negli USA [8] comprende ecografia addominale e misurazione dell’αFP in tutti i casi di BWSp, indipendentemente dal genotipo. Dal 2018, la consensus europea sulla sindrome [2] ha introdotto nuove indicazioni che tengono conto del differente contesto socio-economico e medico-legale, suggerendo una stratificazione per genotipo che prevede unicamente l’ecografia addominale solo nei gruppi molecolari a rischio per tumore di Wilms (IC1-GoM e UPD(11)pat) e nei soggetti con mutazione di CDKN1C (con l’obiettivo di identificare eventuali neuroblastomi), non raccomanda lo screening nei pazienti IC2 e non raccomanda lo screening con αFP, vista la bassa incidenza dell’epatoblastoma. Queste discrepanze sono molto confondenti per le famiglie e sono dovute essenzialmente al diverso livello di rischio oncologico per il quale è ritenuto necessario sottoporre a screening un gruppo di popolazione, più basso negli USA rispetto alla maggioranza dei paesi europei. Lo sviluppo neuropsicomotorio e intellettivo sono normali in quasi la totalità dei casi. Disabilità cognitiva è descritta nei rari casi con anomalie cromosomiche o nei pazienti con storia di rilevante prematurità o ipoglicemia neonatale non trattata.

Alcune delle caratteristiche cardine del BWSp, come macroglossia e crescita eccessiva, mitigano e tendono addirittura a scomparire con l'età. Non ci sono dati riguardanti la storia naturale negli adulti con BWSp e si ritiene non vi sia un rischio neoplastico particolarmente rilevante in età adulta, né una compromissione delle facoltà riproduttive [2].

Bibliografia

1. Mussa A, Russo S, Larizza L, et al. (Epi)genotype-phenotype correlations in Beckwith-Wiedemann syndrome: a paradigm for genomic medicine. Clin Genet. 2016; 89:403-415.
2. Brioude F, Kalish JM, Mussa A, et al. Expert consensus document: Clinical and molecular diagnosis, screening and management of Beckwith-Wiedemann syndrome: an international consensus statement. Nat Rev Endocrinol. 2018; 14:229-249.
3. Kalish JM, Biesecker LG, Brioude F, et al. Nomenclature and definition in asymmetric regional body overgrowth. Am J Med Genet A. 2017;173(7):1735- 1738.2017.
4. Mussa A, Molinatto C, Cerrato F, et al. Assisted Reproductive Techniques and Risk of Beckwith-Wiedemann Syndrome. Pediatrics. 2017;140. pii: e20164311.
5. Mussa A, Di Candia S, Russo S, et al. Recommendations of the Scientific Committee of the Italian Beckwith-Wiedemann Syndrome Association on the diagnosis, management and follow-up of the syndrome. Eur J Med Genet. 2016; 59:52-64.
6. Mussa A, Molinatto C, Baldassarre G, et al. Cancer Risk in Beckwith-Wiedemann Syndrome: A Systematic Review and Meta-Analysis Outlining a Novel (Epi)Genotype Specific Histotype Targeted Screening Protocol. J Pediatr. 2016; 176:142-149.e1.
7. Maas SM, Vansenne F, Kadouch DJ, et al. Phenotype, cancer risk, and surveillance in Beckwith-Wiedemann syndrome depending on molecular genetic subgroups. Am J Med Genet A. 2016; 170:2248-60.
8. Kalish JM, Doros L, Helman LJ, et al. Surveillance Recommendations for Children with Overgrowth Syndromes and Predisposition to Wilms Tumors and Hepatoblastoma. Clin Cancer Res. 2017; 23:e115-e122.