La sindrome di Crisponi/sudorazione indotta dal freddo | La...

La sindrome di Crisponi/sudorazione indotta dal freddo (CS/CISS) è una rarissima patologia a trasmissione autosomica recessiva, con un centinaio di casi riportati finora in letteratura, caratterizzata da un complesso fenotipo clinico e da una elevata letalità neonatale. 

Manifestazioni cliniche 

La sindrome si manifesta con un fenotipo neonatale che poi cambia ed evolve nel tempo. Anomalie facciali come viso largo, guance paffute, naso ampio con narici anteverse, si accompagnano a camptodattilia, malformazione congenita delle dita di entrambe le mani. In risposta a stimoli tattili o durante il pianto, questi bambini vanno incontro a contrazioni parossistiche della muscolatura mimica e dell’orofaringe (simili al tetano neonatale), che conferiscono al volto una particolare espressione (Fig. 1). A queste si associano gravi disturbi alimentari e respiratori. Il decorso clinico è caratterizzato dalla comparsa di febbre continuo remittente sui 38°C con puntate di ipertermia irregolare oltre i 42°C nelle prime settimane di vita, associate nella maggior parte dei casi a decesso. 

Nonostante la prognosi grave, alcuni pazienti sopravvivono. L’evoluzione clinica è contrassegnata da una lenta regressione della sintomatologia distonica e da una lenta ripresa dell’alimentazione spontanea. Le anomalie di termoregolazione persistono tutta la vita. In ambienti con temperatura superiore a 22C° si possono verificare episodi di ipertermia che regrediscono solo con mezzi fisici come l'acqua fredda o in ambienti refrigerati con aria condizionata. Nel corso degli anni compare una grave cifoscoliosi progressivamente ingravescente (Fig. 2).

In tutti i bambini all’età di circa cinque anni insorge una sudorazione paradossa indotta dal freddo (<18°-22°C), ma anche da stimoli emotivi o dall’ingestione di dolci, che coinvolge la parte superiore del corpo (viso, braccia, tronco).

Diagnosi 

La diagnosi clinica si basa sull’esame obiettivo, la storia clinica e, in alcuni casi, la storia familiare. È piuttosto difficile considerando il fenotipo relativamente nuovo, la rarità, la complessità e l’evoluzione durante lo sviluppo. Inoltre, la vasta gamma di sintomi, in parte comuni ad altre sindromi soprattutto nel periodo neonatale, richiede un'attenta diagnosi differenziale. 

La conferma della CS/CISS mediante test genetici molecolari è fondamentale. Si tratta di una patologia geneticamente eterogenea. Circa il 95% dei casi CS/CISS possono essere spiegati da varianti nel gene CRLF1 (CS/CISS1) e il resto da varianti nel gene CLCF1 (CS/CISS2). La sindrome si trasmette con modalità autosomica recessiva. Se in una famiglia sono state identificate le mutazioni responsabili della malattia è possibile l'individuazione di portatori e la diagnosi prenatale. Il sospetto diagnostico può essere avanzato in gravidanza anche in base a eventuali anomalie ecografiche, quali la camptodattilia o segno delle corna, soprattutto nelle popolazioni dove è particolarmente frequente quali Sardegna, Turchia, Arabia Saudita e Spagna.

Patogenesi 

I geni CRLF1 e CLCF1 codificano rispettivamente per un recettore di citochina e per una citochina; il complesso CRLF1/CLCF1 viene secreto e agisce sulle cellule che esprimono il recettore del fattore neurotrofico ciliare (CNTFR). Il legame del complesso CRLF1/CLCF1 al CNTFR porta all’attivazione della via di segnalazione JAK/STAT, che supporta la differenziazione e la sopravvivenza di diversi tipi di cellule neuronali durante lo sviluppo e in età adulta. Tale complesso è inoltre implicato nel mediare lo switch del fenotipo noradrenergico/colinergico dell'innervazione simpatica delle ghiandole sudoripare durante lo sviluppo postnatale. 

Approccio terapeutico 

La CS/CISS è un paradigma di disabilità in cui le interrelazioni con l'ambiente ostacolano la piena partecipazione degli individui affetti alla società. La gestione è per lo più sintomatica e personalizzata e si basa sulla progressione tipica della malattia nei pazienti (Tab. 1). È necessario un follow-up multidisciplinare a lungo termine che coinvolga da subito i genitori.

L'assistenza neonatale è molto critica e una gestione corretta può ridurne la mortalità. I neonati affetti hanno bisogno di un ambiente dedicato con temperatura controllata (senza superare i 20°C) e con stimolazione ridotta al minimo. Le disfunzioni termoregolatorie non rispondono ai farmaci antipiretici e possono essere controllate solo in parte con mezzi fisici (acqua fredda).

I neonati hanno bisogno di un monitoraggio continuo dei parametri cardiorespiratori, della saturazione di ossigeno e della temperatura corporea. I problemi di alimentazione richiedono spesso l'uso di sondini nasogastrici o PEG con pompa di alimentazione. L'utilizzo di un busto o un intervento chirurgico si rendono necessari per bloccare l'evoluzione della cifoscoliosi.

L’utilizzo di lacrime artificiali o gel lubrificante dalla nascita è raccomandato per la cheratopatia. A causa dei problemi di termoregolazione, i soggetti affetti da CS/CISS devono limitare il tempo o l'attività fisica prolungata in un ambiente caldo e vivere costantemente in un ambiente a temperatura controllata. 

L’unico trattamento farmacologico ad oggi disponibile è quello con clonidina o moxonidina per contrastare la sudorazione paradossa indotta dal freddo, seppur con risultati variabili.

Conclusioni  e prospettive future

Il progredire della ricerca volta ad una migliore dissezione dei meccanismi fisiopatologici alla base della sindrome attraverso diversi approcci (clinici, genetici, molecolari etc.) permetterà di approfondirne la conoscenza e di trovare interventi terapeutici e farmacologici knowledge-based.

Bibliografia

• Crisponi G. Autosomal recessive disorder with muscle contractions resembling neonatal tetanus, characteristic face, camptodactyly, hyperthermia, and sudden death: a new syndrome? Am J Med Genet. 1996;62(4):365-71. 
• Crisponi L, Crisponi G, Meloni A, et al Crisponi syndrome is caused by mutations in the CRLF1 gene and is allelic to cold-induced sweating syndrome type 1. Am J Hum Genet. 2007;80(5):971-81.
• Buers I, Persico I, Schöning L, et al.Crisponi/cold-induced sweating syndrome: Differential diagnosis, pathogenesis and treatment concepts. Clin Genet. 2020;97(1):209-221. 
• Angius A, Uva P, Oppo M, et al. Exome sequencing in Crisponi/cold-induced sweating syndrome-like individuals reveals unpredicted alternative diagnoses. Clin Genet. 2019 ;95(5):607-614.