La sindrome di Wiedemann-Steiner | Focus sulla WSS: l'importanza...

M. giunge alla nostra osservazione all’età di 9 mesi per ritardo di crescita con deflessione dei percentili staturo-ponderali dal 3°- 4° mese di vita. All’esame obiettivo presenta parametri auxologici inferiori al 3° percentile (peso 6,26 kg; lunghezza 63 cm; circonferenza cranica 41 cm). Il volto è caratterizzato da rime palpebrali lievemente inclinate verso il basso, radice nasale depressa e punta nasale con narici anteverse (Fig. 1). Si rileva inoltre lieve ipertricosi lombare. Non sono presenti discromie cutanee né asimmetrie degli arti inferiori; mani e piedi appaiono nella norma.

M. è figlia unica di genitori sani non consanguinei, con anamnesi familiare negativa per patologie genetiche. In anamnesi materna si segnala pregressa infezione da HCV in remissione spontanea. È nata a 38+6 settimane da parto eutocico e gravidanza normodecorsa. I parametri auxologici alla nascita erano nei limiti (peso 3250 g, lunghezza 48 cm, circonferenza cranica 34 cm; APGAR 10/10). In epoca neonatale ha presentato un singolo episodio di desaturazione. Fin dai primi mesi di vita si segnala alimentazione difficoltosa, con iniziali problemi nell’allattamento trattati con frenulectomia, con beneficio parziale. Lo svezzamento è stato avviato a 6 mesi; viene riferita precoce interruzione del pasto con rifiuto del cibo. Non sono presenti disfagia né sintomi suggestivi di reflusso gastroesofageo. È riferita stipsi. L’accrescimento è risultato regolare nei primi tre mesi, con successivo rallentamento ponderale e staturale. Lo sviluppo psicomotorio appare nei limiti per età. La paziente aveva già eseguito valutazione neuropsichiatrica infantile con ecografia transfontanellare nella norma, valutazione endocrinologica con TSH nei limiti e IGF1 non dosabile, con indicazione a follow-up dietetico, e visita gastroenterologica con screening per celiachia negativo. In considerazione del ritardo di crescita associato a dismorfismi facciali e ipertricosi, è stata posta indicazione a sequenziamento dell’intero esoma (WES trio). L’analisi ha evidenziato una variante patogenetica in eterozigosi del gene KMT2A, associata alla sindrome di Wiedemann-Steiner.

Il quadro clinico di M., caratterizzato da ritardo di crescita postnatale, dismorfismi facciali, difficoltà alimentari e ipertricosi, risulta coerente con il fenotipo descritto nella sindrome. Alla luce della diagnosi, è stata eseguita valutazione cardiologica con riscontro di dotto arterioso pervio (PDA) di piccole dimensioni ed è stato programmato follow-up neuropsichiatrico per monitoraggio dello sviluppo.

La sindrome di Wiedemann-Steiner

La sindrome di Wiedemann-Steiner (WSS) è una patologia genetica estremamente rara causata da varianti patogenetiche del gene KMT2A. La sua prevalenza esatta non è ben definita in Italia o a livello globale perché mancano registri epidemiologici specifici e spesso la sindrome viene sottodiagnosticata o scambiata per altre condizioni. La WSS è caratterizzata da un ampio spettro di manifestazioni, tra cui disabilità intellettiva, ritardo dello sviluppo psicomotorio, deficit di crescita prenatale e postnatale, ipertricosi, tratti somatici peculiari e, in maniera meno costante, anomalie congenite di entità e severità variabili.

Elementi clinici di sospetto diagnostico

Ad oggi non sono stati formulati criteri clinici diagnostici specifici per la sindrome. Elementi clinici di sospetto diagnostico sono tratti peculiari del volto (sopracciglia folte e ciglia lunghe, fessure palpebrali strette e inclinate verso il basso, telecanto, ipertelorismo, radice nasale ampia con punta bulbosa e labbro superiore sottile), ritardo dello sviluppo psicomotorio e disabilità intellettiva di grado variabile, generalmente lieve-moderato. È inoltre frequente un’ipertricosi diffusa, che può interessare diverse regioni corporee, in particolare la superficie antecubitale, tanto da essere considerata in passato un segno patognomonico della sindrome.

Sviluppo intellettivo e fenotipo comportamentale

La WSS è caratterizzata da un ritardo globale dello sviluppo, che interessa sia le abilità psicomotorie sia quelle cognitive, spesso associato a ipotonia e a un’acquisizione tardiva delle principali tappe evolutive. La disabilità intellettiva è di grado variabile, generalmente lieve o moderata: alcuni individui possono essere non verbali, mentre la maggior parte necessita di supporto educativo individualizzato ma può raggiungere in età adulta un buon livello di autonomia, talvolta anche lavorativa. Sul piano comportamentale, i pazienti presentano spesso un atteggiamento socievole e collaborativo; tuttavia, in alcuni casi possono emergere difficoltà nella regolazione emotiva con crisi di rabbia e comportamenti auto- o etero-aggressivi in situazioni di forte stress. In una percentuale minore possono essere presenti caratteristiche riconducibili ai disturbi dello spettro autistico o tratti di iperattività e deficit dell’attenzione, che tendono ad emergere in età adolescenziale.

Dati auxologici

La WSS è spesso associata a un ritardo della crescita prenatale e postnatale, evidente già nel primo anno di vita, con basso peso alla nascita e crescita inferiore ai percentili attesi. Molti pazienti presentano inoltre ipotonia e difficoltà alimentari, che contribuiscono ad aggravare il quadro. Più della metà degli individui sviluppa bassa statura nei primi anni di vita, mentre circa un terzo presenta microcefalia. In alcuni casi il quadro di alterazione della crescita si esprime anche attraverso un ritardo di maturazione ossea, mentre più raramente si associa anche a un deficit dell’ormone della crescita.

Malformazioni e complicanze

L’aspetto malformativo della condizione include variabilmente: difetti cardiaci congeniti (in particolare dotto arterioso pervio e difetti settali), anomalie delle mani (brachidattilia e clinodattilia), del rachide cervicale (anomalie di fusione delle vertebre), del tratto genito-urinario (reflusso vescico-ureterale con idronefrosi, criptorchidismo), oltre a possibili anomalie cerebrali (alterazioni aspecifiche della sostanza bianca e del corpo calloso) e dentali (eruzione precoce dei denti). Dal punto di vista medico, si possono osservare: difficoltà nell’alimentazione e stipsi, quest’ultima ad esordio precoce e legata a dismotilità intestinale; anomalie oftalmologiche e difetti visivi, più comunemente in forma di difetti di rifrazione (astigmatismo o miopia); alterazioni endocrinologiche (deficit dell'ormone della crescita, adrenarca precoce ed osteopenia); raramente, anomalie del ritmo cardiaco (aritmie). Dal punto di vista neurologico, l’epilessia è rara ma possibile, soprattutto nei casi con disabilità intellettiva più severa, con varie tipologie di crisi e occasionali forme più complesse come encefalopatia epilettica o apnee centrali. Sul piano respiratorio sono comuni le apnee ostruttive del sonno, che in alcuni casi richiedono intervento chirurgico di adenotonsillectomia. Meno comunemente, possono manifestarsi anomalie nel processo di maturazione dell’osso scheletrico (età ossea non congruente con età cronologica), oppure aumentata suscettibilità alle infezioni da deficit immunitario (più frequentemente, ipogammaglobulinemia).

Prognosi

Ad oggi non è stata descritta un’aspettativa di vita ridotta rispetto alla popolazione generale.

Difetto genetico di base e counselling

La sindrome di Wiedemann-Steiner è una malattia genetica a trasmissione autosomica dominante causata da varianti patogenetiche del gene KMT2A (11q23.3), nella maggior parte dei casi insorte de novo. Il rischio di ricorrenza per i genitori è generalmente basso, ma lievemente superiore a quello della popolazione generale. Il rischio residuo (stimato empiricamente pari all’1%) è legato alla possibile presenza di mosaicismo germinale, ossia la coesistenza, nella linea germinale, di cellule portatrici della variante patogenetica. I soggetti portatori di una variante patogenetica hanno invece una probabilità del 50% di trasmetterla alla prole, indipendentemente dal sesso del nascituro.

Il gene KMT2A codifica per una istone-lisina N-metiltransferasi coinvolta nella regolazione epigenetica dell’espressione genica, in particolare attraverso la metilazione dell’istone H3K4, svolgendo un ruolo cruciale nei processi di sviluppo embrionale e differenziazione cellulare, soprattutto a livello del sistema nervoso centrale. Il meccanismo patogenetico alla base della WSS è prevalentemente una perdita di funzione di KMT2A, spesso dovuta a varianti troncanti o delezioni del gene.

Sostegno

Ad oggi in Italia non è attiva un’associazione dedicata; a livello internazionale sono però presenti gruppi di supporto, come il Wiedemann-Steiner Syndrome Parents Network , che permette a famiglie di diverse nazionalità di confrontarsi online, condividere esperienze e sostenersi reciprocamente via e-mail e gruppi Facebook. È attiva anche la Wiedemann-Steiner Syndrome Foundation (www.wssfoundation.org), un’organizzazione senza scopo di lucro che si occupa di divulgazione, favorisce la creazione di una comunità e promuove la ricerca scientifica, per migliorare la qualità di vita delle persone con WSS e delle loro famiglie.

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