Le terapie innovative nel trattamento della fibrosi cistica | Lo...

La fibrosi cistica (FC) è la malattia genetica grave più diffusa in Italia (6.000 individui) con un’incidenza, come riportato dall’Osservatorio delle Malattie Rare (OMaR), di 1 caso ogni 2.500–2.700. È una malattia monogenica autosomica recessiva causata dalla mutazione o dalla mancata sintesi del gene CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator): si stima che in Italia ci sia un portatore sano del gene ogni 30 persone circa, cioè 2 milioni di persone. Il gene CFTR alterato, del quale ad oggi sono state identificate 2200 mutazioni, provoca un addensamento delle secrezioni tale da ostacolare il flusso dei liquidi in numerosi organi come il polmone e il pancreas. La risultante persistenza dell’infezione e infiammazione polmonare, che determina il deterioramento progressivo del tessuto polmonare, è la maggior causa di morbilità nei pazienti affetti da FC.

Terapie innovative

Lo scenario relativo al trattamento farmacologico di questa patologia ha subito un’importante sterzata grazie all’utilizzo della terapia personalizzata, modello che ha permesso di sintetizzare nuove molecole in grado di correggere direttamente la funzionalita della proteina CFTR difettosa: i modulatori della proteina CFTR. Il cloro sudorale, gold standard diagnostico per la malattia, e stato utilizzato come biomarcatore negli studi di fase 3 relativi a questi nuovi farmaci: la sua riduzione piu o meno marcata indica un effetto diretto sulla proteina CFTR. Fino a luglio 2021 erano 2 i farmaci modulatori del gene CFTR autorizzati in commercio:

• ivacaftor (potenziatore) efficace nei pazienti con mutazioni cosiddette di gating, ovvero mutazioni che producono una proteina CFTR capace di raggiungere la superficie delle cellule ma non funzionante. In Italia, solo il 2,5% dei pazienti e portatore di mutazione di gating ed utilizza il farmaco una volta compiuta l'eta di 2 anni;
• lumacaftor/ivacaftor (correttore/potenziatore) indicato nei pazienti con 2 mutazioni F508del. Questo secondo modulatore aiuta la proteina a raggiungere la superficie delle cellule epiteliali, a formare il canale del cloro e a renderlo funzionante.

Con la determina del 1° luglio 2021 (GU n° 159 del 5 luglio 2021) l’AIFA ha sancito la rimborsabilita (classe A-PHT) anche delle seguenti specialita medicinali:

• tezacaftor/ivacaftor (2 potenziatori) in associazione a ivacaftor: associazione simile alla precedente con efficacia simile ma con maggiore tollerabilita. Farmaco indicato in pazienti con doppia mutazione F508del o mutazione F508del associata ad altre ulteriori 26 mutazioni (residual function) che consentono una parziale funzionalita residua della proteina CFTR;
• ivacaftor/elexacaftor/tezacaftor (3 potenziatori) in associazione a ivacaftor: associazione incisiva sul difetto sia di apertura del canale, sia di conformazione della proteina e trasporto verso la membrana apicale. Indicato per la doppia mutazione F508del e gli eterozigoti per F508del e una mutazione a funzione minima sul secondo allele, in seguito alla recentissima Determina n. 248/2022 (GU Serie Generale n.74 del 29-03- 2022), l’associazione di questi farmaci e indicata per pazienti con un’eta uguale o superiore ai 12 anni. Cio riguarda circa 1750 persone, pari al 31,9%.

Il CHMP dell’Ema ha da poco espresso parere positivo per l’estensione d’indicazione di ivacaftor/elexacaftor/tezacaftor per il trattamento dei pazienti di eta compresa tra 6 e 11 anni, rendendolo
quindi a breve accessibile ad altri 500 pazienti.

Attualmente la somministrazione dei modulatori della proteina CFTR riguarda in Italia circa 3.800 persone, pari al 69,9% della popolazione con FC.

Gli effetti ad oggi rilevati sui pazienti in trattamento con questi farmaci rivelano miglioramenti sia nei sintomi sia nella qualita di vita: molti pazienti hanno infatti dichiarato come avessero fino ad ora "vissuto nella speranza che questo giorno sarebbe arrivato". Per molti addirittura l'impatto positivo di queste terapie ha superato le loro aspettative, portando un aumento della funzionalita polmonare, maggiori livelli di energia e aumento di peso.

Per molti pazienti questi benefici non solo sono stati immediati ma sono stati anche descritti come salvavita portando anche un diretto impatto sul benessere psicologico: "Mi sento una persona completamente diversa, la FC non mi viene quasi mai in mente, non tossisco, la mia mente è lucida".

Costi della terapia

Solo ivacaftor/elexacaftor/tezacaftor in associazione a ivacaftor e stata inserita nell’elenco dei "farmaci innovativi" in quanto secondo i criteri di innovativita, il bisogno terapeutico e il valore terapeutico aggiunto sono stati valutati importanti. Il costo attuale della terapia risulta quindi ad oggi e fino al 05/07/2024 totalmente a carico del SSN tramite l’accesso al Fondo Unico AIFA per i farmaci innovativi. Dopo tale la scadenza il suo costo ex-factory sara pari a 244.000 € anno/paziente. Il costo di lumacaftor/ivacaftor e ivacaftor e invece rispettivamente di 153.500 € e 171.600 € anno/paziente.

Conclusioni

Nonostante gli alti costi diretti relativi alla terapia farmacologica, la scoperta di queste nuove e rivoluzionarie molecole, associate a screening neonatale sempre piu precoce, permette allo stesso tempo una forte diminuzione dei costi indiretti, sociali e intangibili, un netto miglioramento della qualita di vita dei pazienti e un conseguente aumento della loro aspettativa di vita.

Bibliografia

• https://www.orpha.net
• https://www.ospedalebambinogesu.it/fibrosi-cistica-la-terapia-personalizzata-89711
• https://www.fibrosicistica.it/fibrosi-cistica
• https://www.registroitalianofibrosicistica.it/documenti/servizi/suppl_rifc2021_full.pdf
• https://www.osservatoriomalattierare.it/malattie-rare/fibrosi-cistica
• Keyte R, Kauser S, Mantzios M, Egan H. The psychological implications and health risks of cystic fibrosis pre- and post- CFTR modulator therapy. Chronic Illn. 2022 May 3;17423953221099042. doi: 10.1177/17423953221099042. Online ahead of print.il