Linfoadeniti necrotizzanti recidivanti e aortite come esordio di...

Una donna di 54 anni, con anamnesi di carcinoma mammario trattato nel 2016 con mastectomia, chemioterapia e ormonoterapia in corso, tiroidite autoimmune, xerostomia/xeroftalmia, diverticolosi del colon e neoplasia papillare mucinosa intraduttale (IPMN) pancreatica accedeva in Pronto Soccorso a luglio 2024 per persistenza di tumefazione dolente in sede laterocervicale sx.

Da settembre 2023 comparsa di tumefazione sottomandibolare sinistra, inizialmente interpretata come adenopatia reattiva. Tra febbraio e luglio 2024, il quadro evolveva con recidive di tumefazione laterocervicale sinistra, ascessualizzazione, febbre e incremento degli indici di flogosi. Venivano eseguiti ripetuti drenaggi; gli esami colturali risultavano ripetutamente positivi per MSSA, con buona risposta clinica e laboratoristica alla terapia con oxacillina.

La TC collo-torace documentava raccolta laterocervicale, edema parotideo omolaterale e ispessimento delle pareti aortiche (Fig. 1). La PET total body mostrava captazione lineare lungo l’aorta, suggestiva di aortite attiva, associata a ipercaptazione retroparotidea sinistra, pancreatica, del colon destro/ultima ansa ileale, di multiple stazioni linfonodali e del compartimento osteomidollare (Fig. 2).

A maggio 2024 la paziente veniva sottoposta a scialoadenectomia sottomandibolare sinistra e linfoadenectomia di I livello Ib: l’esame istologico evidenziava inizialmente linfoadenite reattiva necrotizzante.

La revisione anatomo-patologica descriveva successivamente linfoadenite a impronta follicolare con aspetti xantogranulomatosi; il rapporto IgG/IgG4 era 8:1, con fino a 30 cellule IgG4+ per HPF, in assenza di criteri diagnostici per malattia IgG4-correlata. Anche le IgG4 sieriche risultavano nei limiti.Lo screening infettivologico esteso risultava negativo, così come ANA, ENA e MPO; presente c-ANCA a basso titolo con anti-PR3 borderline. La TC torace-addome evidenziava ispessimento concentrico “a manicotto” dell’aorta, esteso ai principali rami, associato a tessuto ipodenso peri-renale, adenopatie peri-aortiche e mesenteriali, alterazioni dell’ultima ansa ileale e diffusa iperdensità osteomidollare (Fig. 3).

La colonscopia era macroscopicamente negativa; le biopsie ileali documentavano infiltrato infiammatorio linfo-plasmacellulare con focale componente granulocitaria. La citologia di adenopatia pericecale mostrava processo infiammatorio necrotizzante colliquativo-ascessuale, in assenza di cellule neoplastiche. La biopsia osteomidollare escludeva una sindrome mielodisplastica e una proliferazione a cellule di Langerhans nel campione esaminato. Il follow-up oncologico della pregressa neoplasia mammaria risultava negativo.

La rivalutazione del preparato linfonodale documentava mutazione dell’esone 15 del gene BRAF; la successiva integrazione morfologica e immunoistochimica, con positività per CD1a, orientava verso istiocitosi a cellule di Langerhans (LCH).

Diagnosi

Il caso è compatibile con istiocitosi sistemica BRAF-mutata, con quadro finale più suggestivo per LCH multisistemica. Tuttavia, la distribuzione radiologica, con interessamento peri-aortico e peri-renale (“coated aorta/coated kidney”), e gli aspetti xantogranulomatosi pongono il problema della diagnosi differenziale con sindrome di Erdheim-Chester (ECD) o con una possibile forma overlap.

Il primo nodo clinico è stato distinguere le sovrainfezioni batteriche da una patologia sistemica sottostante: le ripetute positività per MSSA spiegavano la componente suppurativa, ma non il pattern multiorgano. Il secondo nodo clinico è stato il corretto inquadramento dell’aortite PET-positiva, reperto che, in associazione a tessuto peri-renale, adenopatie necrotizzanti e captazione osteomidollare, impone di considerare anche le istiocitosi sistemiche. Determinante è risultata l’integrazione tra imaging whole-body, revisione istologica, immunofenotipo e biologia molecolare.

Diagnosi differenziali prese in considerazione sono state la malattia IgG4-correlata, non supportata da istologia e sierologia; una vasculite dei grossi vasi, insufficiente a spiegare il coinvolgimento multisistemico; infezioni croniche, che sono state escluse dal work-up microbiologico esteso; ed infine un linfoma o una neoplasia occulta, non sostenuti dagli accertamenti effettuati.

Trattamento

La paziente ha intrapreso terapia con vemurafenib, con iniziale ottima risposta clinica e strumentale, ma persistenza di elevati indici di flogosi. È stato pertanto associato in seguito anakinra, con normalizzazione degli indici di flogosi e miglioramento del quadro clinico globale.

Considerazioni conclusive

Questo caso mostra come linfoadeniti necrotizzanti recidivanti e scialoadeniti suppurative possano rappresentare la modalità di esordio di una istiocitosi sistemica. In presenza di aortite PET-positiva, tessuto peri-renale e coinvolgimento multiorgano, il sospetto diagnostico deve estendersi oltre le ipotesi infettive, autoimmuni e neoplastiche più comuni. La revisione anatomo-patologica centralizzata e l’analisi molecolare sono state decisive per l’inquadramento diagnostico e per l’eventuale successiva impostazione terapeutica mirata.

Bibliografia

• Badalian-Very G, Vergilio JA, Degar BA, et al. Recurrent BRAF mutations in Langerhans cell histiocytosis. Blood. 2010;116(11):1919-23.
• Diamond EL, Dagna L, Hyman DM, et al. Consensus guidelines for the diagnosis and clinical management of Erdheim-Chester disease. Blood. 2014;124(4):483-92.
• Goyal G, Tazi A, Go RS, et al. International expert consensus recommendations for the diagnosis and treatment of Langerhans cell histiocytosis in adults. Blood. 2022;139(17):2601-2621.
• Haroche J, Charlotte F, Arnaud L, et al. High prevalence of BRAF V600E mutations in Erdheim-Chester disease but not in other non-Langerhans cell histiocytoses. Blood. 2012;120(13):2700-3.
• Haroche J, Cohen-Aubart F, Amoura Z. Erdheim-Chester disease. Blood. 2020;135(16):1311-1318.
• Rodriguez-Galindo C, Allen CE. Langerhans cell histiocytosis. Blood. 2020;135(16):1319-1331.