Osteogenesi imperfetta: percorsi riabilitativi | Inquadramento...

L'osteogenesi imperfetta (OI) è una malattia genetica rara conosciuta anche come malattia delle ossa fragili (Brittle Bone Disease) perché il difetto molecolare che ne è alla base modifica le caratteristiche biochimiche del connettivo con conseguente riduzione della resistenza delle ossa che diventano più suscettibili a fratture. In realtà, si tratta di un gruppo eterogeneo sia dal punto di vista clinico (5 tipi) che genetico (attualmente 20 geni). L’incidenza, considerando tutti i tipi clinici, è pari a 6-7:100.000 nati. Le forme cliniche tipo II e tipo III hanno un’incidenza di 2:100.000. 

I geni più di frequente coinvolti sono COL1A1 e COL1A2 che codificano per due proteine catene alfa-1 e alfa-2 che formano l’eterotrimero con rapporto di 2:1, caratteristico del collagene tipo I.

La trasmissione delle varianti patogenetiche ha modalità autosomica dominante nel 90% circa dei casi e autosomica recessiva nel 10%. Nel primo caso i geni coinvolti sono esclusivamente COL1A1 e COL1A2 a cui si aggiunge IFITM5.

La variante patogenetica può essere ereditaria o insorgere de novo; in quest’ultimo caso il soggetto affetto presenta un rischio del 50% di trasmettere la malattia alla prole, mentre per i genitori che non presentano la variante il rischio è estremamente basso salvo le rare condizioni di mosaicismo gonadico (uno dei due genitori presenta la variante soltanto nelle cellule sessuali). In quest’ultimo caso il rischio è relativo alla percentuale delle cellule gonadiche con la variante.

Gli altri 16 geni hanno modalità di trasmissione autosomica recessiva e in questo caso entrambi i genitori sono portatori sani con rischio del 25% di generare un figlio affetto per ogni gravidanza. Un ulteriore gene si trasmette con modalità recessiva ma legata al cromosoma X materno, rischio del 50% di generare maschi affetti e 50% di generare figlie eterozigoti e quindi portatrici.

Manifestazioni cliniche

Il segno clinicamente più rilevante della OI è la fragilità ossea, che si manifesta con fratture ricorrenti. Queste si realizzano anche spontaneamente, cioè in assenza di eventi traumatici ma più spesso in seguito a traumi lievi, comunque non sufficienti a determinare una lesione ossea (fratture patologiche). Sono spesso presenti altre anomalie o segni clinici: alterazione del colore e della struttura dei denti (dentinogenesi imperfetta), iperlassità delle articolazioni (riduzione abnorme della tensione dei legamenti), ridotta crescita con bassa statura, progressive deformità ossee, alterazioni dell'udito (soprattutto tra la seconda e la quarta decade di vita), alterazioni del colore delle sclere (sclere blu).

Lo sviluppo cognitivo è normale.

Le manifestazioni cliniche e le alterazioni anatomo-patologiche sono presenti in maniera differente e assai variabile, determinando dei quadri sindromici di differente gravità e prognosi assai diversa da caso a caso. Tale variabilità può essere presente anche nell’ambito dello stesso nucleo familiare che condivide la medesima variante genetica. Sulla base delle caratteristiche cliniche e radiologiche sono stati definiti 4 tipi clinici di OI secondo Sillence, determinati da varianti patogenetiche dei geni COL1A1 e COL1A2 e in tempi più recenti un 5° tipo causato da varianti del gene IFITM5:

• Tipo I: forma lieve non deformante con sclere blu (Sillence 1). Le fratture iniziano con il raggiungimento dell’ortostasi e con la deambulazione ma si riducono dopo la pubertà. La statura è quasi normale.
• Tipo II: forma congenita o letale perinatale (Sillence 2). Già alla nascita i neonati presentano alterazioni ossee che appaiono corte e deformate dalle numerose fratture che si sono realizzate spontaneamente durante la gravidanza. Alle deformità ossee si associano la colorazione bluastra delle sclere. La morte è causata dall’insufficienza respiratoria.
• Tipo III: forma grave, ma non letale, progressivamente deformante (Sillence 3). Caratterizzata da deformità ossee, dentinogenesi imperfetta, alterazioni vertebrali con deformità scoliotiche, bassa statura e fratture multiple (Fig. 1, 2).
• Tipo IV: forma comune moderata con sclere normali (Sillence 4). Gravità lieve-moderata (più grave del tipo I, ma meno grave dei tipi II e III), bassa statura, dentinogenesi imperfetta (Fig. 3).
• Tipo V: forma moderata con sclere normali e dislocazione della testa del radio e calcificazioni delle membrane interossee. Statura moderatamente compromessa, assenza di dentinogenesi imperfetta, presenza di calli ossei iperplasici. È secondaria a varianti del gene IFITM5.

Gli altri 17 geni causativi hanno trasmissione ereditaria di tipo autosomico recessivo tranne MBTPS2 che ha ereditarietà recessiva legata al cromosoma X. Quadri clinici tipo II sono causati soltanto da varianti dei geni CRTAP, P3H1 e PPIB. Questi ultimi con i successivi 12 possono essere causa di quadro clinico tipo III: SERPINF1, SERPINH1, TMEM38B, BMP1, CREB3L1, SPARC, TENT5A, MESD, KDELR2, CCDC134, FKBP10, WNT. Il tipo IV è dovuto a varianti di CRTAP, PPIB, SP7, WNT1 e FKB10.

Diagnosi

L'OI deve essere sospettata in caso di fratture ricorrenti traumatiche nella stessa sede, o nel caso di fratture non traumatiche o per traumi lievi in cui la noxa traumatica non sarebbe sufficiente da sola a spiegare la frattura.

Le radiografie possono evidenziare alcuni elementi caratteristici che possono indirizzare il sospetto diagnostico come una osteopenia/osteoporosi o presenza di ossa wormiane. La mineralometria ossea computerizzata (MOC-DEXA) permette di valutare la densità minerale ossea, documentando la diminuzione della massa ossea, ed è indicata nel follow-up con cadenza annuale.

Si esegue dai tre anni in poi a cadenza all'incirca annuale.

La conferma diagnostica deve essere ottenuta ricercando le varianti dei geni COL1A1 e COL1A2 che sono le più frequenti (circa 90% dei casi). Se non vengono rilevate varianti in questi due geni ma il sospetto clinico è particolarmente fondato, l’analisi viene estesa agli altri geni potenzialmente implicati. La diagnosi del tipo II e III può essere sospettata anche in epoca prenatale mediante ultrasonografia e/o confermata dalle analisi molecolari sugli amniociti o sui villi coriali. Lo stesso percorso è disponibile nei casi familiari quando è nota la variante patogenetica.

Intervento terapeutico

L’intervento terapeutico è multidisciplinare e coinvolge il medico genetista e il bone specialist nell’inquadrare il paziente avviandolo a un puntuale follow-up terapeutico e prognostico, il chirurgo ortopedico nel programmare eventuali interventi chirurgici atti a prevenire le deformità secondarie e nel trattamento delle fratture. L’intervento riabilitativo ha invece l’arduo compito di mantenere ove possibile il massimo grado di autonomia del paziente nel rispetto di quella fragilità ossea che può diventare il vero limite di tutte le manovre di fisiokinesiterapia (FKT).

Durante tutta la vita del paziente è importante prevenire il deficit di vitamina D e di calcio.

Per le forme gravi di OI (fratture vertebrali da compressione, 2 o più fratture delle ossa lunghe per traumi lievi) è raccomandato l'utilizzo dei bisfosfonati, che inibiscono il riassorbimento dell'osso. Negli ultimi anni la ricerca scientifica ha fornito altre molecole efficaci nel trattamento dei disturbi del metabolismo osseo. Gli anticorpi monoclonali agenti sugli osteoclasti (denosumab) e gli analoghi di sintesi dell’ormone paratiroideo agenti sugli osteoblasti (teriparatide e suoi analoghi) rappresentano farmaci di seconda linea nelle forme più gravi di malattia.

Presa in carico riabilitativa e fisiokinesiterapia

Dal momento che le fratture possono manifestarsi solo con l'inizio della deambulazione e ridursi dopo la pubertà (tipo I) è evidente che una prima presa in carico avverrà in pazienti pediatrici in cui le autonomie motorie non sono ancora acquisite e complete. Altre forme meno gravi invece interessano una popolazione di giovani adulti in cui le autonomie motorie sono già complete. Le forme più gravi (tipo II) hanno una prognosi infausta e sono letali già in epoca neonatale per la presenza di deformità legate a fratture prenatali che possono determinare gravi problematiche respiratorie.

Nella popolazione pediatrica l’intervento riabilitativo è finalizzato all’acquisizione progressiva degli schemi motori di base, accompagnando il bambino dal controllo posturale in assisa, eventualmente attraverso il gattonamento, fino all’ortostatismo e alla deambulazione bipodalica. Le tecniche riabilitative derivate dalla psicomotricità dell’età evolutiva favoriscono il miglioramento del controllo motorio, dell’equilibrio e della coordinazione, contribuendo allo sviluppo di una maggiore consapevolezza corporea e all’acquisizione di abilità motorie in condizioni di sicurezza. L’assenza di deficit cognitivi primitivi facilita l’instaurarsi di un’efficace relazione terapeutica e consente di perseguire gli obiettivi tradizionali dell’intervento fisioterapico (Tab.1).

Nel giovane-adulto il percorso riabilitativo assume caratteristiche maggiormente personalizzate, poiché le competenze motorie risultano già acquisite e il ricorso alla FKT è generalmente secondario a fratture che hanno richiesto un trattamento chirurgico o medico specifico (Tab. 2).

In quest’ambito, sono previste tutte le tecniche riabilitative normalmente a disposizione del terapista della riabilitazione, compresa l’idrokinesiterapia (IKT) e la terapia occupazionale.

L’IKT permette di creare un ambiente facilitante nel trattamento del paziente affetto da OI, consentendo l’esecuzione di esercizi definiti “ad alto impatto” che sembrerebbero più efficaci nella stimolazione osteogenica. Grazie alla spinta di galleggiamento, gli esercizi eseguiti in acqua presentano un minor carico articolare e un minor rischio di caduta rispetto all’attività a secco, risultando particolarmente indicati in quei pazienti che per fragilità ossea sono a rischio di fratture ed offrendo benefici anche sul piano cardio-metabolico. Il terapista occupazionale, in collaborazione con il clinico, valuta l’ambiente di vita e di lavoro del paziente al fine di ridurre il rischio di eventi fratturativi e compensare i deficit funzionali, fornendo indicazioni per la prevenzione dei traumi e supportando la scelta e l’utilizzo di ausili per la mobilità come deambulatori, bastoni o sedie a rotelle, al fine di ridurre il carico sulle ossa e il rischio di cadute.

In questo contesto il tecnico ortopedico svolge un ruolo rilevante nella fornitura di ausili e presidi, anche personalizzati grazie alla moderna tecnologia ortopedica, a supporto dell’autonomia del paziente sia in ambiente protetto (domicilio) che esterno, e nella prevenzione delle fratture e delle deformità secondarie.

Prognosi

La prognosi è strettamente correlata al tipo clinico. Le fratture possono manifestarsi solo con l'inizio della deambulazione e ridursi dopo la pubertà nella OI tipo I quasi a segnare una breve luna di miele della malattia. L’OI tipo III è da subito gravemente deformante con un alto impatto sulle autonomie e sulla qualità di vita, mentre il tipo IV, forma di moderata gravità, ha una prognosi e una qualità della vita più favorevoli. Infine, nella OI tipo II, letale in epoca neonatale per presenza di deformità legate a fratture prenatali che possono determinare gravi complicanze respiratorie, la sopravvivenza raramente raggiunge l’anno di età.

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