Osteogenesi imperfetta: trattamenti farmacologici innovativi |...

L'osteogenesi imperfetta (OI) è una sindrome ereditaria caratterizzata da ridotta resistenza meccanica dello scheletro, fratture ricorrenti e deformità progressive. Nella maggior parte dei casi la patologia è sostenuta da alterazioni del collagene di tipo I, con coinvolgimento multisistemico del tessuto connettivo. Le varianti patogenetiche dei geni COL1A1 e COL1A2 rappresentano la causa più frequente, responsabile di circa l’85–90% dei casi, mentre una quota minoritaria è attribuibile a mutazioni in geni non collagenici coinvolti nella biosintesi e nella regolazione della matrice ossea. L’incidenza è stimata tra 1:10.000 e 1:20.000 nati vivi, senza differenze di genere, con una prevalenza globale di circa 50.000–60.000 individui (1,2).

La classificazione clinica di Sillence (3), proposta in epoca pre-genomica, conserva un valore descrittivo nella pratica clinica, pur non riflettendo pienamente la complessità nosologica dell’OI.

Le quattro forme originarie delineano un continuum di gravità: il tipo I è la forma più comune e lieve, associata a difetti quantitativi di collagene; il tipo II è la forma più severa, spesso letale in epoca perinatale; i tipi III e IV includono forme a gravità intermedia. L’identificazione di ulteriori difetti genetici ha tuttavia ampliato lo spettro patogenetico, rendendo più appropriati modelli basati sulla correlazione genotipo-fenotipo.

Dal punto di vista clinico, l’OI si manifesta con fratture da traumi di lieve entità, deformità scheletriche, scoliosi, bassa statura e dolore cronico. Manifestazioni extra-scheletriche quali dentinogenesi imperfetta, ipoacusia progressiva e lassità legamentosa contribuiscono al carattere multisistemico della patologia e al suo impatto sulla qualità di vita (4).

Terapie attualmente disponibili

La gestione farmacologica dell’OI si basa prevalentemente sull’impiego dei bisfosfonati, che, inibendo l’attività osteoclastica, riducono il turnover osseo e aumentano la densità minerale, particolarmente a livello vertebrale. Il trattamento è associato a un miglioramento della sintomatologia dolorosa e della funzionalità motoria, in particolare nei pazienti con forme lievi o moderate. Nonostante i benefici densitometrici, l’efficacia nella riduzione dell’incidenza di fratture rimane parzialmente adeguata e persistono incertezze su durata e modalità ottimali di trattamento (1).

Denosumab, anticorpo monoclonale anti-RANKL, rappresenta un’alternativa nei pazienti con risposta inadeguata ai bisfosfonati, grazie alla potente inibizione del riassorbimento osseo. La rapida reversibilità del suo effetto biologico espone tuttavia al rischio di ipercalcemia rebound e di riattivazione del turnover osseo alla sospensione, rendendo necessario un attento monitoraggio clinico (1,2).

Le terapie osteoanaboliche - teriparatide - stimolano direttamente l’attività osteoblastica. L’efficacia è maggiore nelle forme di OI con difetto quantitativo del collagene, in cui la matrice prodotta è strutturalmente normale e risponde allo stimolo anabolico. Nelle forme con mutazioni qualitative, invece, la produzione di una matrice anomala limita il miglioramento della qualità e della resistenza ossea, spiegando la risposta clinica più modesta osservata (1,2).

Terapie innovative in sviluppo clinico

Negli ultimi anni sono stati identificati nuovi target terapeutici in grado di intervenire sui meccanismi patogenetici dell’OI. Setrusumab, anticorpo monoclonale anti-sclerostina, rappresenta l’approccio clinicamente più avanzato. Nel trial di fase IIb Asteroid (NCT03118570), condotto su adulti con OI di tipo I, III e IV, sono state valutate tre dosi mensili. L’endpoint primario era la variazione della densità trabecolare volumetrica radiale mediante tomografia computerizzata quantitativa periferica ad alta risoluzione (HR-pQCT); gli endpoint secondari includevano parametri di resistenza ossea e densità minerale areale. Pur non avendo raggiunto l’obiettivo primario, il trattamento ha determinato incrementi dose-dipendenti della resistenza ossea e della densità minerale ossea vertebrale e femorale, con un profilo di sicurezza favorevole, giustificando l’avvio dello sviluppo clinico di fase III focalizzato sulla riduzione delle fratture (5).

Un ulteriore approccio sperimentale riguarda la modulazione del pathway TGF-b, iperattivato nelle forme più severe di OI. Fresolimumab, anticorpo monoclonale neutralizzante le isoforme di TGF-b, è stato valutato in uno studio di fase I (NCT03064074) su un numero limitato di adulti con OI moderata-grave (tipi III, IV e VIII). L’endpoint primario di sicurezza è stato raggiunto senza eventi avversi seri correlati al trattamento; gli endpoint secondari hanno mostrato una risposta eterogenea, con maggiore soppressione del turnover osseo e incrementi della densità minerale vertebrale nei pazienti trattati con la dose più elevata, in particolare nei soggetti con OI di tipo IV (6).

Approcci emergenti, tra cui terapie cellulari e molecole correttive del misfolding proteico, hanno mostrato risultati promettenti in modelli preclinici ma non hanno ancora raggiunto la validazione clinica (2).

Nel complesso, queste strategie indicano un potenziale cambiamento di paradigma verso interventi mirati alla qualità e alla formazione dell’osso, con particolare rilevanza per i fenotipi più severi.

Bibliografia

1. Liu W, Nicol L, Orwoll E. Current and Developing Pharmacologic Agents for Improving Skeletal Health in Adults with Osteogenesis Imperfecta. Calcif Tissue Int. 2024;115:805-811.
2. Dinulescu A, Păsărică AS, Carp M, et al. New Perspectives of Therapies in Osteogenesis Imperfecta-A Literature Review. J Clin Med. 2024;13:1065.
3. Sillence DO, Senn A, Danks DM. Genetic heterogeneity in osteogenesis imperfecta. J Med Genet. 1979;16(2):101-16.
4. Bishop NJ, Walsh JS. Osteogenesis imperfecta in adults. J Clin Invest. 2014;124(2):476-7.
5. Glorieux FH, Langdahl B, Chapurlat R, et al. Setrusumab for the treatment of osteogenesis imperfecta: 12-month results from the phase 2b asteroid study. J Bone Miner Res. 2024;39:1215-1228.
6. Song IW, Nagamani SC, Nguyen D, et al. Targeting TGF-b for treatment of osteogenesis imperfecta. J Clin Invest. 2022;132:e152571.