Palopegteriparatide nell'ipoparatiroidismo: evidenze real-life...

Ipoparatiroidismo: inquadramento clinico ed epidemiologico

L’ipoparatiroidismo è una patologia rara con prevalenza stimata in Europa di circa 110.000 individui e un’incidenza di 22–40/100.000 abitanti/anno (1).

Si caratterizza per ipocalcemia e iperfosfatemia in presenza di livelli bassi o inappropriatamente normali di paratormone (PTH) e, talvolta, aumento dell’escrezione urinaria di calcio.  In circa il 75% dei casi insorge come conseguenza di interventi chirurgici a carico di tiroide o paratiroidi (2); più raramente, invece, riconosce cause autoimmuni, genetiche, metaboliche, infiltrative, funzionali (da ipomagnesemia). Nel 15% dei pazienti rimane idiopatico (1).

Tuttavia, non è solo un problema di ipocalcemia, la carenza del PTH stesso potrebbe spiegare sintomi e complicanze specifiche della patologia.

Limiti della terapia convenzionale e impatto sulla qualità di vita

Il trattamento dell’ipoparatiroidismo rappresenta una sfida clinica (Tab.1).

A differenza di altri deficit ormonali, la terapia convenzionale non prevede la sostituzione dell’ormone carente ma si basa su supplementi di calcio e analoghi attivi della vitamina D (calcitriolo o alfacalcidolo), spesso in dosi multiple giornaliere (3). Tale terapia può essere gravata da effetti collaterali, come intolleranza gastrointestinale e ipercalciuria, con rischio di nefrocalcinosi, nefrolitiasi e insufficienza renale (4).

Una quota rilevante di pazienti non raggiunge un adeguato compenso biochimico e presenta sintomi persistenti e fluttuazioni imprevedibili della calcemia, con impatto negativo sulla qualità di vita (5).

Evoluzione delle terapie sostitutive: dai limiti del PTH ricombinante all'innovazione

Negli anni sono state studiate terapie sostitutive con PTH (1-34 e 1-84), limitate, però, dalla breve emivita (6,7). Tra queste, teriparatide (PTH 1-34) è una terapia ad oggi off-label per l’ipoparatiroidismo, gravata anche dal possibile impatto sul rimaneggiamento osseo (6).

Palopegteriparatide (TransCon PTH) è un analogo del PTH a lunga durata d’azione, progettato per garantire un rilascio graduale di PTH (1-34) tramite una sola iniezione sottocutanea giornaliera, mimando la secrezione fisiologica del PTH (8).

In studi clinici di fase 2 e 3 ha dimostrato un miglioramento della gestione dell’ipoparatiroidismo rispetto alla terapia convenzionale, con benefici sulla qualità di vita e normalizzazione dalla calciuria (9,10).

Palopegteriparatide è stato approvato dall’European Medicine Agency (EMA) nel 2023 per i pazienti adulti con ipoparatiroidismo cronico. In Italia è stato approvato da AIFA a gennaio 2024 ed è in corso di valutazione ai fini della rimborsabilità.

L'esperienza real-life: i dati della survey francese

In Francia, una normativa dedicata ai farmaci innovativi consente l’accesso precoce, prima dell’adozione definitiva nei meccanismi di rimborso nazionale, per pazienti con bisogni clinici non soddisfatti. Palopegteriparatide ha ottenuto l’autorizzazione ad uso anticipato da parte dell’Haute Autorité de Santé a settembre 2024 per i pazienti adulti non controllati in terapia convenzionale.

A sostegno di tale autorizzazione, l’associazione pazienti Hypoparathyroidism France ha fornito l’esperienza reale dei pazienti, tramite un questionario dedicato.

In linea con la letteratura, i dati raccolti tramite la survey confermano come l’ipoparatiroidismo abbia un impatto rilevante non solo fisico (stanchezza cronica, crampi, formicolii) ma anche cognitivo (difficoltà mnesiche, di concentrazione, brain fog) e psicologico (ansia, depressione), con ricadute sulla vita lavorativa e sociale. Anche i caregiver riportano una compromissione della propria qualità di vita.

I pazienti sottolineano l’imprevedibilità della patologia, con rischio di fluttuazioni improvvise della calcemia, e conseguenti crisi tetaniche, impossibili da prevedere.

Nel questionario emerge come la terapia convenzionale raramente stabilizza i livelli di calcemia, é spesso complicata da ipercalciuria e non compensa, di fatto, la carenza del PTH.

In questo contesto, palopegteriparatide si configura come opzione terapeutica promettente.

La survey su 54 pazienti trattati con palopegteriparatide mostra che oltre il 70% riporta un significativo miglioramento dei sintomi (crampi, formicolii, astenia e confusione mentale), della sfera emotiva e delle capacità funzionali quotidiane (Fig.1).

Un altro aspetto messo in luce, e non trascurabile, è la riduzione del carico quotidiano di terapie: un’iniezione giornaliera rispetto a plurime dosi di calcio e vitamina D attiva. In conclusione, l’83% dei pazienti ha espresso un giudizio complessivamente positivo con miglioramento della qualità di vita e del benessere emotivo.

Infine, in maniera concorde con i principali dati dagli studi clinici, la survey conferma sorprendenti risultati di normalizzazione della calciuria, con possibile riduzione del rischio di complicanze renali a lungo termine.

In conclusione, pur in assenza di dati definitivi su effetti a lungo termine, palopegteriparatide appare in grado di migliorare la gestione dell’ipoparatiroidismo, riducendo i sintomi, le oscillazioni della calcemia e il rischio di complicanze, soprattutto renali, a lungo termine, affrontando in modo efficace una sfida terapeutica ancora irrisolta.

Bibliografia

1. Clarke BL, Brown EM, Collins MT, et al. Epidemiology and Diagnosis of Hypoparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(6):2284–99.
2. Brandi ML, Bilezikian JP, Shoback D, et al. Management of Hypoparathyroidism: Summary Statement and Guidelines. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(6):2273–83.
3. Khan AA, Bilezikian JP, Brandi ML, et al. Evaluation and Management of Hypoparathyroidism Summary Statement and Guidelines from the Second International Workshop. J Bone Min Res. 2022;37(12):2568–85.
4. Bilezikian JP. Hypoparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab. 2020;105(6):1722–36.
5. Rejnmark L. Treatment of Hypoparathyroidism by Re-Establishing the Effects of Parathyroid Hormone. Endocrinol Metab Seoul Korea. 2024;39(2):262–6.
6. Winer KK, Yanovski JA, Cutler GB. Synthetic human parathyroid hormone 1-34 vs calcitriol and calcium in the treatment of hypoparathyroidism. JAMA. 1996;276(8):631–6.
7. Marcucci G, Beccuti G, Carosi G, et al. Multicenter retro-prospective observational study on chronic hypoparathyroidism and rhPTH (1-84) treatment. J Endocrinol Invest. 2022;45(9):1653–62.
8. Clarke BL, Khan AA, Rubin MR, et al. Efficacy and Safety of TransCon PTH in Adults with Hypoparathyroidism: 52-Week Results From the Phase 3 PaTHway Trial. J Clin Endocrinol Metab. 2025;110(4):951-960.
9. Khan AA, Rejnmark L, Rubin M, et al. PaTH Forward: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Phase 2 Trial of TransCon PTH in Adult Hypoparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab. 2022;107(1):e372–85.
10. Khan AA, Rubin MR, Schwarz P, et al. Efficacy and Safety of Parathyroid Hormone Replacement With TransCon PTH in Hypoparathyroidism: 26-Week Results From the Phase 3 PaTHway Trial. J Bone Miner Res. 2023;38(1):14-25.