Protei, chimere e basilischi: l’intricato mondo delle malattie...

Il termine istiocitosi indica un gruppo di rari disordini proliferativi delle cellule del sistema dei fagociti mononucleati (ex sistema reticolo-endoteliale, ovvero monociti, macrofagi e cellule dendritiche) in gran parte clonali, caratterizzati da una grande variabilità clinico-istopatologica e con andamento autorisolutivo, cronico/indolente o aggressivo a seconda dell’entità e del grado di disseminazione della malattia (Tab. 1) (1).

Globalmente si tratta di malattie con maggiore frequenza nell’età pediatrica con un’incidenza stimata tra 4-7 casi/1 milione di pazienti pediatrici e 1 caso/1 milione di pazienti di età >17 anni. Ciononostante, la presentazione nell’età adulta, specialmente di alcune forme, è tutt’altro che eccezionale (2). Le istiocitosi coinvolgono con maggiore frequenza alcuni tessuti, tra cui: cute, osso, polmoni, sistema nervoso centrale (SNC) e ipofisi, linfonodi, milza, fegato, e midollo osseo (Fig. 1).

Il pattern di coinvolgimento di questi ultimi è spesso importante ai fini della diagnosi e della prognosi dei pazienti. In particolare il coinvolgimento durante il corso della malattia di un singolo tessuto o organo (unisistemico) si associa ad un andamento autorisolutivo o indolente, mentre il coinvolgimento di più organi o tessuti (multisistemico) si presenta con quadri cronico-progressivi o anche aggressivi, specialmente qualora siano coinvolti i c.d. “risk-organs” (epatosplenomegalia o loro coinvolgimento e interessamento del midollo osseo) (2).

La comprensione di queste malattie si è evoluta grandemente nel corso degli ultimi 40 anni, sin dalla prima classificazione proposta dall’Histiocyte Society (HS) nel 1987, che, con non pochi risvolti pratici dal punto di vista diagnostico e terapeutico, divideva le istiocitosi in “Istiocitosi a cellule di Langerhans (LCH)” e “Istiocitosi non-a cellule di Langerhans”. In seguito, gli sviluppi nella caratterizzazione clinico-patologica e molecolare hanno portato a sistemi classificativi più complessi, basati su andamento clinico, cellula di origine, tessuti coinvolti e genetica (HS, 1997 e 2016). È attualmente in corso una revisione congiunta dell’Organizzazione Mondiale della Sanità, del gruppo dell’International Consensus Classification e del gruppo di lavoro della HS della classificazione delle istiocitosi che verterà sostanzialmente sulla distinzione tra le forme croniche, in gran parte clonali (Neoplasie Istiocitarie) e quelle istologicamente e clinicamente aggressive (Istiocitosi Maligne) (1,3,4).

La diagnosi delle malattie istiocitarie, come in generale quella di molte malattie ematologiche, richiede l’integrazione multidisciplinare dei dati clinici, radiologici, di laboratorio, istopatologici e genetici. Questa integrazione è spesso più agevole nei pazienti pediatrici, mentre nei pazienti adulti con coinvolgimento multisistemico la raccolta di dati da parte di diversi specialisti e la loro integrazione può essere complicata, seppur essenziale anche per una corretta gestione terapeutica. Ulteriore complicazione è legata, nelle forme croniche, ai talora lunghissimi tempi di sviluppo di manifestazioni cliniche diagnostiche (anche decadi, nella Malattia di Erdheim-Chester, ECD), che siano quindi sufficienti per permettere al curante di formulare una corretta ipotesi diagnostica e di richiedere gli opportuni test diagnostici di conferma (5).

Dal punto di vista istopatologico, la contrapposizione tra LCH e Istiocitosi non-a cellule di Langerhans è particolarmente opportuna, poiché mentre la prima presenta una morfologia e un fenotipo caratteristici, le numerose forme incluse nel secondo gruppo mostrano un immunofenotipo diverso dalla LCH e tra loro sovrapponibile, e una morfologia variabile, sia da caso a caso, che durante il follow-up in biopsie seriate di uno stesso paziente. La morfologia delle Istiocitosi non-a cellule di Langerhans è comunque riconducibile a un definito spettro istopatologico che mostra variazioni sul tema istologico dello xantogranuloma (Fig. 2) (6).

A livello patobiologico, in molte malattie istiocitarie è stata dimostrata la presenza di clonalità ed in particolare di alterazioni ricorrenti a carico dei geni della via di trasduzione del segnale di pERK/MAPK. La mutazione V600E di BRAF è stata la prima alterazione ricorrente riscontrata in circa la metà dei casi di LCH e ECD e in minore proporzione in altre forme. Oltre a questa, altre alterazioni ricorrenti comprendono numerose mutazioni puntiformi a carico dei geni MAP2K1, NRAS, KRAS, PIK3CA, CSF1R e fusioni a carico dei geni BRAF, ALK, NTRK e RET. Rispetto alla maggioranza delle malattie classicamente considerate tumorali, le istiocitosi sono caratterizzate da una bassissima frequenza allelica, che in mediana è del 5-10%, con un range dallo 0.04% al 44% in un recente studio (7). In generale, le forme unisistemiche presentano frequenze alleliche inferiori rispetto alle forme multisistemiche (8). La caratterizzazione molecolare delle malattie istiocitarie è stata rilevante non solo per definirne l’eziologia, ma anche per studiare trattamenti target che sono attualmente impiegati in alcuni casi nella terapia di prima linea e in altri nelle forme refrattarie (2).

Prototipo ed esempio di eterogeneità clinica: l’istiocitosi a cellule di Langerhans

Il prototipo delle istiocitosi è storicamente stato rappresentato dalla LCH, malattia la cui presentazione clinica proteiforme nel corso del tempo è stata razionalizzata proponendo una serie di varianti cliniche, dalla autorisolutiva (malattia di Hashimoto-Prizker), alla forma ossea a lesione singola (granuloma eosinofilo dell’osso), alle multisistemiche senza (malattia di Hand-Schüller-Christian) o con coinvolgimento dei “risk-organs” (malattia di Abt-Letterer-Siwe). La malattia si presenta più frequentemente in bambini dagli 0 ai 4 anni di età, con presenza di lesioni cutanee, ossee, polmonari, epatiche e/o pituitarie. Rispetto a tutte le altre istiocitosi, ad eccezione delle forme sarcomatose/maligne, la LCH è caratterizzata clinicamente e istologicamente da un atteggiamento distruttivo a carico dei tessuti coinvolti (es. lesioni cutanee ulcerative, osteolitiche nell’osso, distruzione dei setti alveolari polmonari con formazione di bolle, distruzione dell’ipofisi con “empty sella” e conseguente diabete insipido, ipogonadismo o panipopituitarismo) (1,2).

A livello istopatologico la LCH è caratterizzata da infiltrati comprendenti cellule patologiche di aspetto epitelioide, con singoli nuclei spesso indentati o reniformi e abbondante citoplasma eosinofilo, che esprimono i marcatori diagnostici CD1a, CD207/langerina e S100p. Questi elementi sono frammisti ad una ricca popolazione infiammatoria di eosinofili, macrofagi e linfociti. Nelle lesioni di lunga data, la quota di cellule patologiche tende a scomparire, a favore di un infiltrato macrofagico fibrotizzante (maturazione istologica) (9).

Una volta diagnosticata, la LCH richiede una stadiazione per determinare il numero di organi coinvolti e, in seguito, un trattamento basato su questo dato e sulle risultanze molecolari. A seconda della diffusione, la terapia può andare da una semplice escissione/curettage con o senza infiltrazioni di steroide a una polichemoterapia, alla terapia target con inibitori delle tirosin-chinasi. Discorso a parte va fatto per la forma a coinvolgimento polmonare isolato che, negli adulti, si associa al fumo di sigaretta e trova nella sua cessazione la principale terapia (2).

Gemelli diversi: malattia di Erdheim-Chester e affini

La ECD è una istiocitosi multisitemica rara, a insorgenza tipicamente nell’adulto che mostra, al contrario di tutte le altre forme, una serie di analogie con la LCH multisistemica. Infatti, nonostante la diversa età di insorgenza, le due malattie coinvolgono pressochè gli stessi organi (osso, cute, polmone e ipofisi con conseguente diabete insipido) e presentano una proporzione pressoché identica delle diverse mutazioni sopra riportate. Inoltre, fino al 20% dei casi di ECD si presenta all'esordio o prima del riscontro definitivo con una diagnosi di LCH. Peculiari della ECD sono invece la presenza di xantelasmi perioculari, il coinvolgimento pericardico e dei grossi vasi (aorta in primis, con lesioni a manicotto), l’aspetto osteoaddensante delle lesioni ossee e la presenza di lesioni retroperitoneali simmetriche con peculiare aspetto radiologico (“hairy kidneys”). Circa un decimo dei casi si associa a neoplasie mieloidi acute o croniche. La diagnosi si basa sul fenotipo clinico (1). La ECD ha una morfologia simile alle lesioni tardive di LCH, con macrofagi schiumosi CD163+, CD1a-, immersi in uno stroma fibrosante o meno frequentemente con infiltrati polimorfi tipo xantogranuloma (si veda in seguito). Di fatto, al di fuori di contesti specialistici, la diagnosi istopatologica della ECD è molto complicata e richiede di essere confermata dal riscontro di mutazioni in geni della via di pERK/MAPK (2). La terapia della ECD si può avvantaggiare di interferone, agenti immunosoppressivi e chemioterapici, oltre che dei più specifici farmaci inibitori delle tirosin-chinasi (2).

La più comune e le sue sorelle minori: xantogranulomi e altre istiocitosi cutanee

La forma più comune (e indolente) delle malattie istiocitarie è rappresentata dallo xantogranuloma, malattia unisistemica prevalentemente pediatrica, ma con riscontri anche nell’età adulta, che più frequentemente si presenta con lesioni cutanee papulari o nodulari, spesso bruno-giallastre localizzate nella parte superiore del corpo. Rari casi possono mostrare coinvolgimento multisistemico di cute, SNC e “risk-organs”.

La diagnosi di xantogranuloma è istologica, con riscontro di infiltrati polimorfi comprendenti macrofagi epitelioidi, schiumosi e cellule giganti di Touton, con espressione di CD163 e negatività per CD1a (6).

Forme analoghe di istiocitosi a interessamento cutaneo sono le reticoloistiocitosi, l’istiocitosi generalizzata eruttiva e l’istiocitosi cefalica benigna (10). Peculiare è invece l’istiocitosi a cellule indeterminate, che pur presentandosi prevalentemente con eruzioni cutanee, presenta un’istologia che ricorda la LCH, con espressione di CD1a, ma le si distingue per la negatività per CD207/langerina (11).

La terapia delle istiocitosi cutanee a singola lesione è tipicamente escissionale. Le rare forme a lesioni multiple o interessamento multisistemico vengono trattate sulla base delle poche esperienze di letteratura con chemioterapia o inibitori di tirosin-chinasi, in casi con riscontro di mutazioni (2).

Uno, nessuno e centomila: la malattia di Rosai-Dorfman

La malattia di Rosai-Dorfman (RDD) è una forma peculiare di istiocitosi a coinvolgimento tipicamente linfonodale e (sotto)cutaneo che si presenta in bambini e giovani adulti. I pazienti mostrano linfoadenomegalie cervicali indolori, accompagnate o meno da sintomi B e da lesioni nodulari cutanee o sottocutanee.

I possibili quadri clinici associati alla RDD si sono notevolmente differenziati da quello inizialmente descritto di una malattia linfonodale e ora il novero degli organi coinvolti è vario e comprende tra gli altri il SNC, l’osso, il seno e il testicolo (12).

L’istologia è diagnostica, con riscontro in tutte le sedi coinvolte di una proliferazione di grandi istiociti ad abbondante citoplasma chiarificato S100p-positivi che fagocitano numerose cellule del ricco microambiente infiammatorio circostante (c.d. emperipolesi). In rari casi l’aspetto istologico della RDD si può riscontrare in pazienti con una clinica da ECD. Tali pazienti sono classificati e trattati come ECD (12).

Il decorso clinico della RDD è difficilmente prevedibile, con casi di autorisoluzione e altri con disseminazione delle lesioni.

Questi ultimi pazienti possono essere trattati con chemioterapia, immunoterapia o targeted therapy (12).

Le forme aggressive: istiocitosi maligne e associazione con altre neoplasie ematologiche

Una menzione meritano le istiocitosi maligne, ovvero quelle forme di istiocitosi che si presentano con un’istologia marcatamente atipica e che si possono presentare con diversi fenotipi, ma con quadri clinici tra loro non dissimili. In genere vengono colpiti in prevalenza pazienti adulti di sesso maschile a livello di linfonodi, cute, milza, tessuti molli o polmoni. A livello genetico spesso sono presenti mutazioni della via pERK/MAPK oltre ad altre a carico di TP53 o CDKN2A. In tutti i casi la prognosi è particolarmente infausta, con sopravvivenze inferiori ai tre anni (13).

Similmente aggressive sono le associazioni tra malattie istiocitarie e neoplasie ematologiche, capitolo vasto quanto ancora poco esplorato dell’ematoncologia. Si stima che, a seconda del tipo di malattia istiocitaria, dal 10 al 30% dei casi si associ a neoplasie mieloidi o linfomi, con tempistiche diverse. Le combinazioni più frequentemente descritte sono la LCH con leucemie linfoblastiche o mieloidi acute, la ECD, la malattia di RDD o l’istiocitosi a cellule indeterminate (forma rara a interessamento cutaneo) con la leucemia mielo-monocitica cronica e le istiocitosi maligne sia con linfomi a basso grado che con varie neoplasie mieloidi. Anche in questo caso i pazienti sono più frequentemente adulti. In molti casi una o più comuni alterazioni genetiche sono dimostrabili nelle due malattie. L’andamento è tipicamente aggressivo, con fino all’80% di decessi tra gli 8 e i 24 mesi dalla seconda diagnosi (14).

Bibliografia

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11. Zanella S, Berti E, Bonometti A, for Associazione Italiana Ricerca Istiocitosi ONLUS. Indeterminate cell histiocytosis: A systematic review of the literature with a comprehensive revision of clinical, histopathological, and molecular features. J Eur Acad Dermatol Venereol JEADV. Published online April 5, 2023.
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13. Bigenwald C, Roos-Weil D, Pagès A, et al. Characterization and treatment outcomes of malignant histiocytoses in a retrospective series of 141 cases in France. Blood Adv. 2025;9(10):2530-2541.
14. Kemps PG, Kester L, Scheijde-Vermeulen MA, et al. Demographics and additional haematologic cancers of patients with histiocytic/dendritic cell neoplasms. Histopathology. 2024;84(5):837-846.