Sindrome di Alagille | La sindrome di Alagille è una rara...

T., primogenito di genitori sani non consanguinei, nasce a termine da parto eutocico dopo gravidanza normodecorsa. Alla nascita buon adattamento alla vita extrauterina e parametri auxologici nella norma. Periodo neonatale fisiologico, assenza di malformazioni maggiori. A 7 anni di vita, durante un ricovero presso il nostro reparto di Pediatria per altri motivi, in considerazione della scarsa crescita staturo-ponderale (peso e altezza <3°pc), sono stati effettuati approfondimenti diagnostici tra cui valutazione oculistica con riscontro di embiontoxon posteriore e fundus oculi ipopigmentato.

Alla luce del reperto oftalmologico caratteristico, è stato eseguito cariotipo molecolare e confermato il sospetto clinico di sindrome di Alagille.

La sindrome

La sindrome di Alagille (ALGS) è una condizione genetica rara multisistemica, con un ampio spettro di variabilità clinica, anche tra individui della stessa famiglia. Le principali manifestazioni cliniche sono colestasi associata a scarsità dei dotti biliari alla biopsia epatica, ittero neonatale da bilirubina diretta, difetti cardiaci congeniti, anomalie scheletriche, anomalie oculari e caratteristiche facciali tipiche. Il sospetto clinico può essere rafforzato dalla presenza di scarsa crescita staturo-ponderale, ritardo dello sviluppo psicomotorio, immunodeficienza con infezioni ricorrenti, anomalie renali e vascolari.

Le note dismorfiche distintive sono la forma triangolare del viso con una fronte ampia ed un mento appuntito, naso lungo con punta bulbosa, occhi incavati ed ipertelorismo (Fig. 1). L’incidenza stimata attualmente con l’utilizzo della diagnosi molecolare è di circa 1:30.000; nonostante ciò, in considerazione dell’ampia variabilità clinica con cui si presenta la sindrome, è possibile che il dato sia sottostimato.

Criteri diagnostici

Per la diagnosi di ALGS bisogna considerare elementi clinici, familiari e genetici.

I criteri maggiori sono rappresentati da: difetti cardiaci congeniti, colestasi, anomalie scheletriche, manifestazioni oftalmologiche e dismorfismi facciali. In caso di sospetto clinico bisogna avviare il test genetico mirato.

Si pone diagnosi clinica di ALGS in un individuo con scarsità dei dotti biliari documentata alla biopsia epatica in associazione con almeno tre dei cinque criteri maggiori oppure in un individuo con uno solo dei cinque criteri maggiori ed una storia familiare positiva. Sulla base di questi criteri è possibile confermare la diagnosi clinica anche se l’esame genetico risulta negativo (2,5-4% dei casi).

Crescita

Il ritardo di crescita è stato osservato nella maggior parte dei pazienti con ALGS; oltre la metà mostrano valori di altezza e peso al di sotto del 5° percentile. La causa è probabilmente multifattoriale: un'insufficiente assunzione calorica, il contributo della malattia cronica, il malassorbimento dei grassi dovuto alla colestasi ed un possibile ruolo diretto di JAG1.

Malformazioni e complicanze

La paucità dei dotti biliari è presente nella quasi totalità dei pazienti con ALGS e si può manifestare tramite ittero, soprattutto neonatale, prurito, xantomi, deficit di vitamine liposolubili ed insufficienza epatica fino alla necessità di trapianto.

Le malformazioni cardiache sono tra le più comuni (90% dei pazienti); tra queste la più caratteristica è la stenosi/ipoplasia della valvola polmonare (67%), seguita dalla tetralogia di Fallot (16%).

Tra le anomalie scheletriche, la più tipica è la presenza di vertebre a farfalla; possono essere presenti emivertebre e sono frequenti fratture patologiche alle ossa lunghe. La presenza di una stria biancastra localizzata nella membrana di Descemet sporgente nella camera anteriore (embriotoxon posteriore) è la manifestazione oftalmologica più frequente (78-89% dei pazienti) e non determina alcuna compromissione dell’acuità visiva. Più rare le malformazioni vascolari, la sindrome di moyamoya e le anomalie renali che includono displasia renale, acidosi tubulare ed ostruzione ureteropelvica.

Counseling genetico

La ALGS, a trasmissione autosomica dominante, può essere causata da una mutazione in eterozigosi del gene Jagged-1 (JAG1) sul cromosoma 20p12 oppure, in una percentuale minore di pazienti, da una mutazione nel gene NOTCH2 sul cromosoma 1p12 (2.5% dei casi). Il meccanismo patogenetico alla base della sindrome, in caso di mutazione di JAG1, è quello dell’aploinsufficienza e può essere causata da varianti troncanti o delezione parziale/completa del gene JAG1 nell’ambito di una microdelezione 20p12; le varianti NOTCH2 tendono ad essere principalmente missenso ed il meccanismo della loro patogenicità non è stato ancora definito. Nonostante non siano osservate precise correlazioni genotipo-fenotipo nella sindrome, individui con mutazioni di NOTCH2 hanno una minor prevalenza di anomalie cardiache, vertebrali e dismorfismi rispetto a quelli con la sindrome correlata a mutazioni di JAG1 mentre hanno una maggior incidenza di patologie renali.

Circa il 60% degli individui affetti da ALGS ha una alterazione genetica de novo, mentre il 40% ha un genitore affetto che spesso è paucisintomatico o asintomatico. La conferma diagnostica deriva tramite sequenziamento diretto dei geni JAG1 e NOTCH2 (in caso di forte sospetto clinico) o tramite array-CGH per dimostrare la presenza di una microdelezione 20p12 coinvolgente il gene JAG1.

Prognosi

Ad oggi non è stata descritta un’aspettativa di vita ridotta rispetto alla popolazione generale, eccetto per i pazienti con difetti cardiaci congeniti, trapianto epatico e sanguinamenti intracranici in cui la morbilità e la mortalità aumentano notevolmente.

Sostegno

Nel nostro paese è attiva l’Associazione Alagille Italia, costituita da famiglie di bambini affetti da questa malattia rara: www.alagilleitalia.org - info@alagilleitalia.org

Bibliografia

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