Sindromi da iperaccrescimento | Mentre lo scarso accrescimento...

Si presenta in ambulatorio F.C., 2 anni, secondogenito e con anamnesi familiare muta per patologie di interesse genetico. Le prime tappe di sviluppo vengono riferite in epoca con successiva regressione del linguaggio e tendenza all’isolamento. Alla visita presenta iperaccrescimento, con altezza e circonferenza cranica >2 deviazioni standard (DS), e caratteristiche del volto peculiari con viso allungato, tratti grossolani, sopracciglia rade, fronte ampia, radice nasale larga, denti spaziati e padiglioni auricolari con antelice prominente (Fig.1).

Il bambino inizia un lungo percorso diagnostico che comprende numerosi accertamenti genetici tra cui l’analisi di alcuni geni associati a sindromi da iperaccrescimento e/o macrocrania (PTEN, NSD1 e GPC3), risultati nella norma. Successivamente vengono diagnosticati un disturbo dello spettro autistico, ritardo cognitivo di grado medio, frequenti infezioni delle vie aeree superiori, piattismo dei piedi e stipsi cronica. Anche ulteriori indagini genetiche (cariotipo, array-CGH, studio dei telomeri e analisi del gene FMR1) non permettono di raggiungere una diagnosi. A 10 anni il paziente viene arruolato in uno studio internazionale che identifica una variante patogenetica de novo del gene CHD8 in eterozigosi che spiega il fenotipo del paziente.

CHD8 e le sindromi da iperaccrescimento

Si definisce “iperaccrescimento” una crescita eccessiva globale o segmentale rispetto a una popolazione di riferimento di pari sesso ed età. Nella valutazione della crescita pediatrica va tenuto conto anche del target familiare, calcolato sulla base dell’altezza dei genitori, secondo alcune formule standardizzate. Le sindromi da iperaccrescimento sono un gruppo di patologie determinate geneticamente (nella maggior parte dei casi a trasmissione autosomica dominante) in cui l’altezza - e spesso anche la circonferenza cranica e il peso - sono ≥2DS. L’iperaccrescimento si rende solitamente evidente entro i primi mesi-anni di vita e spesso è presente già alla nascita. Alle anomalie di crescita possono associarsi altre problematiche, come disabilità intellettiva, malformazioni maggiori, dismorfismi e/o problematiche mediche.

Le più note sindromi da iperaccrescimento sono le sindromi di Sotos e di Weaver; negli ultimi anni tuttavia sono stati descritti nuovi quadri clinici come le sindromi di Malan, di Tatton-Brown-Rahman e la sindrome correlata a varianti del gene CHD8 (Tab. 1).

CHD8, come molti dei geni coinvolti nelle sindromi da iperaccrescimento, appartiene al gruppo degli “epigeni” che codificano per proteine coinvolte nella regolazione epigenetica dell’intero geno ma mediante metilazione del DNA, modificazioni istoniche e della conformazione cromatinica.

CHD8 influisce sull’espressione di migliaia di geni coinvolti nello sviluppo neuronale, nella formazione della matrice extracellulare e nello sviluppo scheletrico. Inizialmente il gene è stato descritto come responsabile di forme di autismo e disabilità intellettiva. Solo più recentemente è stato correlato a una sindrome da iperaccrescimento.

Le caratteristiche cliniche principali sono disabilità intellettiva solitamente di grado lieve-moderato (85% dei pazienti) e iperaccrescimento post-natale. Manifestazioni meno frequenti sono disturbo dello spettro autistico, ipotonia, deficit di attenzione, comportamento aggressivo, convulsioni e piattismo dei piedi.

Nei pazienti riportati non è descritta una facies così caratteristica da permettere una diagnosi gestaltica, ma sono presenti alcuni dismorfismi ricorrenti: fronte prominente, downslanting palpebrale (fessure palpebrali rivolte verso il basso e verso l’esterno), attaccatura alta dei capelli, mento prominente.

Diagnosi

Mentre lo scarso accrescimento suscita sempre un certo allarme nella famiglia e nei clinici di riferimento, l’iperaccrescimento viene spesso sottovalutato come segno clinico di una potenziale patologia genetica. Tuttavia la crescita superiore alla norma, in particolare se associata ad altre problematiche mediche, deve indurre il clinico a sospettare una sindrome da iperaccrescimento. Le caratteristiche cliniche e i dismorfismi delle diverse sindromi sono tuttavia parzialmente sovrapponibili tra loro, rendendo difficile una diagnosi specifica. Oggi la definizione molecolare è facilitata dall’utilizzo delle tecniche di Next Generation Sequencing (NGS) che permettono l’analisi di pannelli di geni correlati ad iperaccrescimento o addirittura dell’intero esoma con un’unica indagine.

Rischio tumorale

Tra le possibili complicanze mediche delle sindromi da iperaccrescimento viene spesso menzionato un aumentato rischio tumorale, che può destare preoccupazioni nelle famiglie e nei clinici. Per le condizioni trattate in questo articolo solo per la sindrome di Sotos è riportato un rischio percentuale (circa 3%), mentre per le sindromi di Tatton-Brown-Rahman e di Weaver sono descritti alcuni case report. Pertanto, secondo i dati disponibili, non si tratta di un rischio tale da giustificare l’attuazione di una sorveglianza tumorale specifica. L’aumentare del numero e dell’età dei pazienti descritti permetterà in futuro una migliore definizione del reale rischio neoplastico di queste condizioni.

Prospettive future

Una delle nuove frontiere nell’ambito delle sindromi da iperaccrescimento è lo studio della cosiddetta signature epigenetica. Le modifiche epigenetiche correlate alle sindromi da iperaccrescimento possono infatti essere studiate per una migliore comprensione dei meccanismi fisiopatologici alla base di queste condizioni, con la prospettiva di un utilizzo a scopo diagnostico e di identificazione di potenziali target terapeutici.

Bibliografia

• Ostrowski PJ, Zachariou A, Loveday C, et al. The CHD8 overgrowth syndrome: A detailed evaluation of an emerging overgrowth phenotype in 27 patients. Am J Med Genet Part C. 2019;181C:557–564.
• Cytrynbaum C, Choufani S, Weksberg R. Epigenetic signatures in overgrowth syndromes: Translational opportunities. Am J Med Genet Part C. 2019;181C:491–501.
• Tatton-Brown K, Zachariou A, Loveday C, et al. The Tatton-Brown-Rahman Syndrome: A clinical study of 55 individuals with de novo constitutive DNMT3A variants. Wellcome Open Res. 2018;3:46.
• Priolo M, Schanze D, Tatton-Brown K, et al. Further delineation of Malan syndrome. Hum Mutat. 2018;39(9):1226-1237.