Tafamidis: una speranza di cura per i pazienti affetti da...

Inquadramento della patologia

L'amiloidosi sistemica da transtiretina è una malattia causata dal misfolding e dalla deposizione extracellulare di fibrille di amiloide costituite dalla proteina plasmatica transtiretina. Ne esistono due forme: una forma ereditaria, a trasmissione autosomica dominante, dovuta alla presenza di una mutazione in eterozigosi nel gene corrispondente, e una forma acquisita, associata all'invecchiamento e causata dal progressivo accumulo della proteina wild-type.

L'evento chiave nella patogenesi dell'amiloidosi da transtiretina è la dissociazione, in seguito ad un evento proteolitico, delle quattro subunità monomeriche che formano la struttura quaternaria nativa della proteina.

Nella forma geneticamente trasmessa, la presenza di una mutazione aumenta l'instabilità del tetramero e favorisce il taglio proteolitico, accelerando il misfolding e l'aggregazione patologica.

Clinicamente, la forma wild-type insorge prevalentemente nei maschi a partire dall'età di 60 anni, con un'incidenza crescente con l'aumentare dell'età.

Le principali manifestazioni cliniche sono rappresentate da cardiomiopatia, sindrome del tunnel carpale e stenosi del canale lombare.

Dati recenti indicano che la amiloidosi cardiaca da transtiretina wild-type rappresenta una causa significativa di scompenso cardiaco con funzione sistolica globale conservata (HFpEF) ed è inoltre significativamente associata alla stenosi aortica. Nel complesso la reale prevalenza di questa patologia è oggi sicuramente sottostimata.

La forma ereditaria si associa a un ampio spettro di manifestazioni, principalmente dovute a interessamento del sistema nervoso periferico, del sistema nervoso autonomo e del cuore.

Si possono inoltre associare segni di coinvolgimento oculare e renale.

In Italia è presente uno spettro di mutazioni molto ampio, con alcune varianti particolarmente frequenti in aree geografiche ben definite, in relazione ad un chiaro effetto fondatore. Alcune mutazioni sono associate pressoché esclusivamente a cardiomiopatia. Tra queste, le più comuni sono indicate come Ile68Leu e Val122Ile.

La cardiomiopatia ereditaria e quella wild-type sono sostanzialmente indistinguibili e si caratterizzano per il progressivo accumulo di fibrille di amiloide tra le cellule miocardiche, in particolare a carico del setto e della parete posteriore del ventricolo sinistro, con una precoce compromissione funzionale dei segmenti basali rispetto a quelli apicali.

Il quadro ecografico è quello di una cardiomiopatia ipertrofica con aumento degli spessori di parete, ispessimento delle valvole, dilatazione atriale, e versamento pericardico.

La progressiva infiltrazione determina disfunzione diastolica, cardiomiopatia restrittiva e insorgenza di scompenso cardiaco congestizio, con prognosi infausta.

Registrazione di tafamidis

Con determina del novembre 2014 AIFA ha autorizzato la prescrizione del farmaco tafamidis,  con relativo monitoraggio, per il trattamento della amiloidosi ereditaria da transtiretina con polineuropatia. Non vi sono invece oggi terapie consolidate per il trattamento dell'amiloidosi da transtiretina con esclusivo interessamento cardiaco, che resta pertanto solo sintomatico.

L'unica opzione che offre la possibilità di modificare la prognosi del paziente è il trapianto cardiaco che tuttavia è difficilmente percorribile soprattutto in relazione all'età.

Recentemente, lo studio clinico B3461028 (ATTR-ACT) ha documentato una significativa riduzione di un endpoint composto da mortalità e ospedalizzazioni correlate a eventi cardiovascolari nei pazienti con cardiomiopatia da transtiretina wild-type ed ereditaria trattati con tafamidis rispetto ai pazienti che hanno ricevuto il placebo. Sulla base di questi dati EMA ha approvato il farmaco per questa indicazione.

Da maggio 2020 il medicinale è stato autorizzato, seppur in classe C non negoziata, anche per il trattamento della amiloidosi da transtiretina wild type o ereditaria nei pazienti adulti affetti da cardiomiopatia.

Meccanismo d’azione

Tafamidis è una piccola molecola che agisce mediante stabilizzazione del tetramero di transtiretina.

L’aumentata comprensione dei meccanismi fisiopatologici dell’amiloidosi correlata alla TTR ha consentito di progettare una molecola che agisce in un punto preciso del processo patologico.

La TTR è un trasportatore secondario della tiroxina (T4).

Oltre il 95% delle molecole di TTR circolante presentano i siti di legame per T4 liberi. Quando i siti sono liberi il tetramero è più instabile e suscettibile di dissociazione nelle sue subunità monomeriche che aggregano in forma fibrillare.Tafamidis occupa i siti di legame per la tiroxina e quindi stabilizza il tetramero riducendo la frammentazione e dissociazione della proteina in monomeri interi e frammentati, precursori dei depositi fibrillari di amiloide

Posologia e somministrazione

La dose raccomandata di tafamidis megluminr per l’indicazione attualmente rimborsata in Italia (polineuropatia sintomatica nei pazienti con mutazione di TTR) è di 20 mg in mono-somministrazione giornaliera per via orale.
Sulla base dei dati di efficacia dello studio ATTR-ACT a 30 mesi e di dati preliminari dello studio di prosecuzione in aperto, EMA ha approvato il trattamento con tafamidis per la cardiomiopatia da TTR al dosaggio 80 mg/die.
Si attende attualmente la rimborsabilità anche in Italia. Le reazioni avverse più comuni, generalmente di severità da lieve a moderata, sono infezioni vaginali e delle vie urinarie e disturbi gastrointestinali.

Monitoraggio e farmacovigilanza

Ai fini del corretto uso del farmaco tafamidis per l’indicazione polineuropatia familiare amiloide da transtiretina, AIFA ha disposto l’obbligo di monitoraggio mediante la compilazione dell’apposito Registro web-based con rivalutazione obbligatoria ogni sei mesi.

In più, è previsto anche un piano di gestione del rischio per donne in età fertile. Il medicinale non è infatti raccomandato in gravidanza. Pertanto, le donne in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento con tafamidis e, data la lunga emivita del principio attivo, anche nel mese successivo all’interruzione del trattamento.

Aspetti economici

Ad oggi il costo di una confezione da 20 mg in 30 capsule è di 8.250 euro per le indicazioni autorizzate SSN. L’aspetto economico non deve prevedere solo il costo ma anche il beneficio complessivo dell’innovatività terapeutica per una malattia rara, considerando che EMA ha esteso l’indicazione della stessa molecola anche alle forme di cardiomiopatia amiloide acquisita o ereditaria.

Conclusioni

Un processo di valutazione accelerato come la FAST TRACK applicata da FDA nella approvazione di medicinali innovativi per malattie rare è sicuramente focalizzato sul profilo di sicurezza, oltre che di efficacia, di nuovi farmaci destinati al trattamento o alla prevenzione di gravi condizioni, nell’ottica di affrontare bisogni terapeutici spesso insoddisfatti.