Terapie a RNA: quando la copia è meglio dell’originale |...

A partire dagli anni ’80 del secolo scorso la terapia genica è apparsa come la possibile cura definitiva per tutte le malattie rare ereditarie. L’idea era che fosse possibile sostituire i geni mutati permettendo alle cellule di produrre degli RNA messaggeri corretti e di sintetizzare delle proteine funzionanti.

Le mutazioni del DNA che provocano una malattia ereditaria possono essere paragonate a degli errori su di un manuale di cucina: se la ricetta della torta che vogliamo preparare prevede l’uso di “olio” ma sul libro c’è scritto “aglio”, otterremo certamente una torta poco appetibile. Allo stesso modo le mutazioni presenti nel DNA porteranno alla sintesi di proteine non funzionanti. In alcuni casi può anche capitare che un’intera ricetta venga strappata dal nostro libro di cucina: in questo caso ci si trova di fronte a delezioni complete di un gene.

Purtroppo, nonostante le iniziali promesse, la terapia genica basata sulla sostituzione del DNA mutato ad oggi ha permesso di curare solo poche malattie rare come l’immunodeficienza severa combinata da deficit di Adenosina Deaminasi (ADA-SCID), la leucodistrofia metacromatica, alcune forme di atrofia muscolare spinale (SMA), ed alcune distrofie retiniche.

Una possibile alternativa di più facile applicazione è rappresentata dall’uso degli RNA. Riprendendo l’analogia della cucina, molti di noi sono abituati a copiare le ricette da un sito internet, o da un libro, su un post-it da tenere a portata mentre cuciniamo. Allo stesso modo le informazioni contenute nei geni vengono trascritte sugli RNA messaggeri (mRNA). Gli mRNA escono poi dal nucleo e sono utilizzati dai ribosomi come uno stampo per produrre le proteine. Gli mRNA possono anche subire alcune piccole modifiche e un singolo gene può portare alla sintesi di decine di proteine leggermente diverse fra di loro.

È certamente più semplice sostituire il post-it su cui è scritta una ricetta piuttosto che le pagine di un ricettario: allo stesso modo le terapie basate sull’uso degli RNA sono più facili da attuare rispetto a quelle geniche.

Nell’ultimo decennio la ricerca sulle terapie a RNA ha fatto dei passi da gigante. Un esempio eclatante è rappresentato dai due principali vaccini usati per il SARS-CoV-2: in questo caso sono stati creati degli RNA codificanti per la proteina spike del virus inducendo le nostre cellule alla sintesi della proteina ed alla sua presentazione ai linfociti. Oltre all’uso a scopo vaccinale sono in studio anche altri utilizzi degli mRNA per il trattamento delle lesioni post-infartuali, di diversi tipi di tumori e di alcune malattie rare, fra cui la metilmalonico aciduria, i disturbi del ciclo dell’urea, la fibrosi cistica e la miastenia gravis.

L’uso degli mRNA per codificare specifiche proteine è però solo una delle innumerevoli possibilità, l’RNA è infatti un vero "coltellino svizzero" per lo sviluppo di nuove terapie. Gli RNA sono infatti implicati nella regolazione genica, fungendo da “segnalibri” che indicano i geni che devono essere espressi, oppure inibiscono la traduzione di altri RNA, proprio come facciamo noi quando distruggiamo il post-it su cui è scritta una ricetta che non ci piace più. Su questi meccanismi sono basate le terapie che utilizzano gli oligonucleotidi antisenso (ASO) e gli small interference RNA (siRNA). Gli ASO sono delle piccole sequenze di DNA a singola elica o di analoghi dell’RNA che si legano agli mRNA e ne favoriscono la distruzione o ne impediscono la traduzione. Le terapie che attualmente usano gli ASO sono nusinersen per il trattamento di alcune forme di SMA, eteplirsen per la distrofia di Duchenne, inotersen per la polineuropatia amiloide familiare da transtiretina mutata (ATTRm) e volanesorsen per l’iperchilomicronemia familiare.

I siRNA sono invece delle sequenze di RNA a doppia elica e sono quindi più stabili: il loro meccanismo è basato sul legame con un complesso chiamato RISC che successivamente lega l’mRNA complementare inducendone la distruzione.

Oggi questo tipo di approccio è usato per la cura della polineuropatia amiloide familiare da ATTRm (patisiran) e della porfiria epatica acuta (givosiran).

Le terapie che usano gli RNA non sono certamente scevre da problematiche, come evidenziato dal recente uso degli RNA a scopo vaccinale. In particolare, sono presenti delle difficoltà nel veicolare gli RNA nei tessuti e nelle cellule dove devono agire. Inoltre, gli RNA sono di per sé un possibile stimolo infiammatorio in quanto riconosciuti come “non-self" dall’immunità innata. Nonostante queste possibili difficoltà ci troviamo tuttavia di fronte ad una vera rivoluzione terapeutica simile, e forse ancora maggiore, di quella che si è avuta negli ultimi 20 anni con i farmaci biotecnologici.

Bibliografia

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