Scoperti tramite l’editing genetico i meccanismi alla base...

11/04/2025

Scoperti tramite l’editing genetico i meccanismi alla base della sindrome VEXAS

Un gruppo di ricercatori dell’Istituto San Raffaele – Telethon per la Terapia Genica (SR-Tiget), in collaborazione con la Divisione di Genetica e Biologia Cellulare... Un gruppo di ricercatori dell’Istituto San Raffaele – Telethon per la Terapia Genica (SR-Tiget), in collaborazione con la Divisione di Genetica e Biologia Cellulare... Un gruppo di ricercatori dell’Istituto San Raffaele – Telethon per la Terapia Genica (SR-Tiget), in collaborazione con la Divisione di Genetica e Biologia Cellulare... Un gruppo di ricercatori dell’Istituto San Raffaele – Telethon per la Terapia Genica (SR-Tiget), in collaborazione con la Divisione di Genetica e Biologia Cellulare... Un gruppo di ricercatori dell’Istituto San Raffaele – Telethon per la Terapia Genica (SR-Tiget), in collaborazione con la Divisione di Genetica e Biologia Cellulare...

Un gruppo di ricercatori dell’Istituto San Raffaele – Telethon per la Terapia Genica (SR-Tiget), in collaborazione con la Divisione di Genetica e Biologia Cellulare, ha pubblicato uno studio (1) che getta luce sui meccanismi alla base della sindrome VEXAS, una grave malattia infiammatoria che esita in insufficienza midollare legata all’invecchiamento e colpisce 1 persona su 4.000, prevalentemente di sesso maschile, con età superiore ai 50 anni. Il lavoro è stato coordinato da Samuele Ferrari, project leader dell’Unità di Nuove Strategie di Terapia Genica, insieme a Luigi Naldini, direttore dell’SR-Tiget e ordinario di Istologia all’Università Vita-Salute San Raffaele, e a Giulio Cavalli, immunologo dell’Ospedale San Raffaele sino al 2022.

Dallo studio delle caratteristiche molecolari delle cellule staminali del sangue prelevate da pazienti affetti dalla sindrome VEXAS, i ricercatori hanno osservato che queste cellule:

• mostravano segni dell’infiammazione e dell’invecchiamento precoce
• erano più propense a generare cellule del sangue del tipo mieloide, cioè monociti e granulociti che sono associati all’infiammazione, invece che cellule del tipo linfoide, cioè linfociti B e linfociti T che mediano le difese immunitarie.

I ricercatori hanno sviluppato un modello preclinico della malattia utilizzando una nuova tecnologia di editing genetico per introdurre la mutazione VEXAS nel gene UBA1 di cellule staminali ottenute da donatori sani. Queste cellule “fotocopia” di quelle malate sono state trapiantate nel midollo osseo di ospiti murini insieme ad altre rimaste intatte per osservarne il comportamento in un organismo.

Le cellule staminali mutate ricapitolavano nell’animale molte caratteristiche della sindrome VEXAS, quali alcuni segni infiammatori e di invecchiamento precoce e la propensione a generare cellule mieloidi invece che linfociti. Soprattutto, come osservato nei pazienti, le cellule staminali mutate prendevano il sopravvento su quelle sane, sostituendosi progressivamente alle stesse.

I ricercatori hanno dimostrato che l’emopoiesi clonale era dovuta, non come si ipotizzava in precedenza a una aumentata crescita delle cellule mutate rispetto a quelle sane, ma alla difficoltà di sopravvivenza di queste ultime nell’ambiente infiammatorio creato dalle cellule staminali mutate e dalla loro progenie, le quali, invece, erano più resistenti.

“L’ematopoiesi clonale e le manifestazioni patologiche alla base della sindrome VEXAS sono dovute a un progressivo ‘avvelenamento’ della frazione di cellule ancora sane da parte dell’ambiente infiammatorio che quelle mutate contribuiscono a creare rimanendone resistenti” affermano Raffaella Molteni e Martina Fiumara, ricercatrici dell’IRCCS Ospedale San Raffaele e prime autrici dello studio.

“Questo studio svela nuove informazioni sui meccanismi alla base della dominanza clonale nella sindrome di VEXAS e sulle sue possibili relazioni con altre malattie del sangue legate all’invecchiamento. Il nuovo modello preclinico che abbiamo messo a punto rappresenta uno strumento importante, che speriamo possa aiutare a sviluppare nuovi trattamenti per la sindrome VEXAS e per altre condizioni che si presentano con simili alterazioni genetiche a carico delle cellule del sangue” commenta Samuele Ferrari, ultimo autore dello studio e vincitore dell’ERC Starting Grant 2024 proprio con uno studio sulla sindrome VEXAS.

“I meccanismi della dominanza clonale descritti in questo studio non solo fanno luce sulle caratteristiche cellulari della sindrome VEXAS, ma forniscono anche un punto di partenza per guidare la ricerca nel campo di altre patologie del sangue associate all’invecchiamento, contribuendo così ad ampliare la nostra comprensione di queste condizioni” conclude Luigi Naldini.

La ricerca è stata sostenuta principalmente dall’American Society of Hematology e dal Ministero dell’Università e della Ricerca.

1. Molteni R, Fiumara M, Campochiaro C, et al. Mechanisms of hematopoietic clonal dominance in VEXAS syndrome. Nat Med. 2025 Apr 7. doi: 10.1038/s41591-025-03623-9. Epub ahead of print.