Sindrome di Sanfilippo: “pinzette” molecolari arrestano la...

30/10/2024

Sindrome di Sanfilippo: “pinzette” molecolari arrestano la neurodegenerazione e potenziano l’effetto della terapia genica

Un lavoro (1) di ricerca internazionale, guidato dal CEINGE di Napoli con la collaborazione di Università Federico II di Napoli e Istituto Telethon di Genetica... Un lavoro (1) di ricerca internazionale, guidato dal CEINGE di Napoli con la collaborazione di Università Federico II di Napoli e Istituto Telethon di Genetica... Un lavoro (1) di ricerca internazionale, guidato dal CEINGE di Napoli con la collaborazione di Università Federico II di Napoli e Istituto Telethon di Genetica... Un lavoro (1) di ricerca internazionale, guidato dal CEINGE di Napoli con la collaborazione di Università Federico II di Napoli e Istituto Telethon di Genetica... Un lavoro (1) di ricerca internazionale, guidato dal CEINGE di Napoli con la collaborazione di Università Federico II di Napoli e Istituto Telethon di Genetica...

Un lavoro (1) di ricerca internazionale, guidato dal CEINGE di Napoli con la collaborazione di Università Federico II di Napoli e Istituto Telethon di Genetica e Medicina (Tigem) di Pozzuoli, potrebbe aprire nuove prospettive per la cura di questa patologia e di altre malattie neurodegenerative come l'Alzheimer.

La sindrome di Sanfilippo, nota anche come mucopolisaccaridosi di tipo 3 (MPS 3), è una rara malattia metabolica dovuta alla mancanza di un enzima responsabile dello smaltimento di una sostanza di scarto, che si accumula in particolare nel cervello. Già intorno ai 3 anni, i bambini con MPS 3 perdono tutte le capacità acquisite e vanno incontro a convulsioni e disturbi del movimento, con un'aspettativa di vita che raramente supera i 20 anni.

Tra le varie forme di mucopolisaccaridosi, dovute al difetto della degradazione di sostanze chiamate glicosaminoglicani, la MPS 3 è una delle più gravi e devastanti e al momento non esistono cure specifiche. La sfida più grande per i ricercatori è trovare il modo di far arrivare l’enzima mancante al cervello: non basta purtroppo somministrarlo attraverso il sangue, perché verrebbe bloccato dalla barriera emato-encefalica, che limita il passaggio di tantissime sostanze, inclusi i farmaci. Un modo per aggirare questo ostacolo, attualmente in fase di sperimentazione clinica, è quello di modificare l’enzima e permettergli di passare la barriera in maniera più efficiente.

Una strategia alternativa è la terapia genica, che attraverso l’utilizzo di vettori virali permette di fornire alle cellule nervose le informazioni genetiche per l’enzima carente. Sono già in corso diverse sperimentazioni sui pazienti con sindrome di Sanfilippo, basate su approcci in vivo, in cui il vettore viene somministrato nel sangue, nel liquor cerebro-spinale oppure direttamente nel cervello.

È invece di tipo ex vivo la terapia genica messa a punto dai ricercatori dell’SR-Tiget per la forma più grave di MPS 1: in questo caso la correzione con il vettore avviene al di fuori dell’organismo, su cellule staminali del sangue prelevate dal paziente e poi reinfuse dopo la correzione: i primi risultati sui pazienti sono stati positivi, ma la sperimentazione è ancora in corso.

“Sono ancora molti gli ostacoli all’applicazione della terapia genica alla sindrome di Sanfilippo e alle altre forme neurodegenerative di MPS. I dati ottenuti nei modelli animali sono positivi, ma quando si passa all’uomo non è facile raggiungere e mantenere un livello sufficiente di enzima nel cervello e, al contempo, evitare potenziali effetti tossici dovuti, ad esempio, a dosi elevate di vettore virale” spiega Alessandro Fraldi, responsabile di un gruppo di ricerca al CEINGE di Napoli e professore associato di Istologia all’Università Federico II. “Inoltre, ogni forma di MPS è dovuta alla carenza di un enzima diverso: ogni terapia genica è per definizione specifica e questo naturalmente ne alza i costi di sviluppo, un aspetto non secondario che riguarda un po’ tutte le malattie rare. La terapia genica resta comunque una delle strategie più promettenti e siamo tutti in attesa di vederne i risultati nei prossimi anni”.

Accanto alla terapia genica, però, c’è una strategia complementare che potrebbe aggredire la malattia da un’altra prospettiva potenziando gli effetti della stessa terapia genica. “La chiave sta nelle “pinzette molecolari” CLR01, piccole molecole disegnate ad hoc che inibiscono l’accumulo di un’altra sostanza tossica, l’amiloide. Accumuli di questa proteina sono presenti in numerose malattie neurodegenerative, da altre forme di MPS all’Alzheimer: bloccandoli è come se mettessimo un freno alla neurodegenerazione, limitando un effetto tossico a valle del difetto genetico primario.” prosegue Fraldi “Abbiamo dimostrato nel modello murino della forma più frequente di Sanfilippo, la 3 A, che questi farmaci non solo proteggono dalla neurodegenerazione, ma se somministrati in combinazione con la terapia genica ne potenziano l’effetto terapeutico. Inoltre, abbiamo dimostrato questo effetto protettivo anche in altri modelli di MPS, come la 1, la 3B e la 3C. Questi risultati ci fanno sperare di poter valutare presto l’effetto di questi nuovi farmaci nell’uomo”.

1. Giaccio M, Monaco A, Galiano L, et al. Anti-amyloid treatment is broadly effective in neuronopathic mucopolysaccharidoses and synergizes with gene therapy in MPS-IIIA. Mol Ther. 2024 Sep 28:S1525-0016(24)00654-3.